isei 日本干细胞：女性的生育能力从35岁开始加速下降，干细胞帮忙

如果你想生孩子，你需要知道什么？与男性相比，这是一个 "非常不公平 "的制度。

美国西北大学医学院生育和生殖医学中心的生殖内分泌学家塔伦-詹恩说："女性想要怀孕的平均年龄正在稳步上升。 这是因为当生育能力（受孕能力）达到顶峰时，女性往往专注于自己的事业，或者没有准备好与合适的伴侣组建家庭。

　另一方面，"许多妇女在得知生育能力随着年龄增长而下降时非常惊讶"，詹恩说。 随着妇女年龄的增长，'生育能力下降，流产率增加，出生缺陷（出生时存在的缺陷）的机会增加。 她补充说："女性年龄越大，道路就越艰难。”

　现实是这样的。 根据美国妇产科医师学会（ACOG）的说法，女性的生育能力在十几岁到二十几岁之间达到顶峰；30岁时，女性的生育能力开始下降，35岁以后，下降的速度会加快。 具体而言，2020年1月发表在《乌普萨拉医学杂志》上的一项研究发现，30岁以下的女性有85%的机会在一年内怀孕；30岁时，这一比例下降到75%；35岁时，66%；40岁时，44%。

'生育力是一个连续的过程。 美国耶鲁大学的生殖内分泌学家和妇产科医生桑德拉-安-卡森解释说，换句话说，这是一个渐进的下坡。

　当一个女人出生时，她的卵巢里有固定数量的卵子。 这个数字大约为100万至200万。 到了青春期，这个数字下降到30万至50万，然后继续下降。 许多妇女认为她们每次月经会失去一个卵子，"詹恩说，"但她们每次月经会失去10-20个卵子。

　只有在排卵期从卵巢中释放出一个成熟的卵子后的12-24小时内，它才可能被精子受精。 剩余的（9-19个）卵子在一个叫做细胞凋亡的过程中死亡，"Jain解释说。 细胞凋亡是一种生物程序性的细胞死亡，是人类卵巢功能中固有的。 当妇女达到37岁时，卵子的数量减少到25000个，而到51岁，即美国的平均绝经年龄，卵巢中剩余的卵子数量最多减少到1000个左右。

'卵子数量的减少是衰老的一部分。 美国俄亥俄州立大学的妇产科医生凯特-拜伦（R Kate Byron）说："换句话说，随着年龄的增长，你的皱纹会增加，你的新陈代谢会减慢，你会继续失去卵子。

　但问题不仅仅在于卵子的数量。 卵子的质量也有关系。 美国新英格兰生育中心的生殖内分泌学家、生育治疗专家约瑟夫-希尔解释说，因为到了45岁或50岁，留在卵巢中的大多数卵子都有染色体异常的情况。

'大多数有染色体异常的卵子不能受精。 即使它们受精，大多数也不能发育成可以在子宫内植入的胚胎。 即使它们植入了，70%的人也会在头11周内流产。"

　卡森指出，事实上，随着女性年龄的增长，具有正常染色体的卵子的数量会减少，基因异常的卵子数量增加，在每个月的排卵后，剩余的卵子中有较高比例的卵子出现异常。

　相比之下，男性的生育能力并没有随着年龄的增长而出现明显的下降。 虽然随着年龄的增长，精子质量确实会在一定程度上下降，但男性会继续产生新的精子，基本上是白纸一张。 根据美国生殖医学协会（ASRM）的说法，"男性成为父亲的年龄没有上限"。

'这很不公平。 男性常常随着年龄的增长而出现勃起功能障碍，然而他们的生育能力却没有什么变化。 另一方面，女性往往会随着年龄的增长而增加性欲，但她们却不太可能怀孕，"ASRM的前主席卡森说。

吸烟、饮酒、肥胖、性传播感染和其他疾病。

　除了年龄之外，遗传因素也可能影响卵子的流失率。 有些妇女的剩余卵子下降得比其他妇女快，"杰恩指出。 '也许有一些生物程序的参与。 另一方面，"子宫并不衰老。 只有卵巢才会衰老。 因此，如果捐赠其他人的卵子，即使是老年妇女也能受孕，"她补充说。

　此外，生活方式因素、化学品，如杀虫剂中的环境毒素和塑料中的双酚A，以及某些疾病，都可能影响卵子的质量。 卡森说："女性年龄越大，生活方式因素和生殖系统毒素对其储存的卵子储备的损害就越长。

　吸烟是一种生活习惯，会过早地伤害和损害卵子。 因此，吸烟者往往比不吸烟者更早进入更年期，希尔指出，2022年12月13日发表在《PLOS ONE》杂志上的一项研究发现，重度吸烟者（每天吸烟超过10支）或长期吸烟的妇女，其卵巢储备（卵巢中剩余卵子的数量和质量）下降的风险更高。 数量和质量被发现有较高的下降风险。 换句话说，他们的卵子的数量和质量都低于他们这个年龄段的预期。

　2016年8月发表在医学杂志BMJ上的一项研究也发现，在21-45岁的女性中，那些酒精摄入量非常高的人（每周超过14杯）在一年内怀孕的可能性降低了18%。

　肥胖也可能对妇女的生育能力产生负面影响。 一项对美国和加拿大2062名育龄妇女的研究发现，身体质量指数（BMI）为35-39的妇女与健康BMI（18.5-24）的妇女相比，在一个月经周期内怀孕的可能性要低22%。 体重指数为40-44的女性，其体重指数也降低了39%，体重指数为45或以上的女性，其体重指数也降低了58%。 太重会引起炎症反应，影响卵子质量和植入，"希尔解释说。

　其他与卵子质量无关的因素也可能降低妇女的生育能力。 拜伦指出，衣原体或淋病等性传播感染史可以通过导致输卵管堵塞或结疤而降低生育能力。 因此，使用安全套和限制性伴侣的数量是很重要的，专家说。

　抑制排卵的荷尔蒙异常也可能降低生育能力。 多囊卵巢综合症（PCOS）是一种导致雄性激素水平高于正常水平的疾病，通常与肥胖和胰岛素抵抗有关，可引起不孕。 子宫内膜异位症（在子宫外部形成类似于子宫内膜的组织）也可以导致不孕。

　拜伦说，子宫肌瘤（在子宫内形成的肌肉和纤维组织的良性肿瘤）也可以增加流产的风险。 Jain指出，如果一名妇女正在接受化疗或盆腔放射治疗作为其癌症治疗的一部分，她的卵巢可能受到影响，排卵可能停止。

许多妇女没有意识到，不孕不育可能是由多种因素造成的，"拜伦说。 谈到卵子的健康，女性的生育能力随着年龄的增长而明显下降。 拜伦说，这就是为什么在35岁之前计划怀孕很重要。 '时间是关键。

　卡森建议："如果可能的话，尽量在35岁之前受孕，如果不可能的话，考虑冷冻卵子。 冷冻的目的是使卵子的时间停止。 如果妇女希望使用她的冷冻卵子受孕，受精卵将在体外受精后返回子宫。

被列为不孕的解决办法是体外受精。 自1983年首次体外受精成功分娩以来，现在日本体外受精的出生数累计超过30万人，每年出生数的约5%是体外受精造成的。今后这个比例将增加，预计不久将超过10%。

但是，体外受精并不能全部解决不孕不育的问题。 即使在现在，成功率也只是20%到30%，提高人工授精的准确度也是紧迫的课题。

除了人工授精以外，科学家们还摸索了各种各样的治疗方法，其中治疗效果最为显著的是使用干细胞的方法，近年已逐渐达到了可以期待具体效果的水平。

使用干细胞治疗女性不育大致有两种治疗方法。 一种是生殖细胞，即卵子形成有问题时的治疗方法，二是生殖细胞在男性、女性都正常，受精顺利进行后的治疗方法。 受精后，受精卵着床于子宫，但这个着床不顺利的“着床不全”是导致不育的问题。

女性不孕的情况下，不仅仅是生殖细胞，在培育胎儿的子宫有任何问题的情况下也有不孕的风险。 子宫本体有问题的情况下，有卵子通过场所的输卵管的问题，颈部的问题，还有卵子形成但该卵子不能正常排卵的问题等各种各样的原因。

进行人工授精的不育治疗时，“虽然移植了3次以上体外受精的良好胚胎(受精卵)，但没有怀孕或流产的情况”，根据这个情况，被判断为着床不全。 考虑到子宫方面有什么问题，这是自体干细胞治疗的方向。

这时最可能的原因是子宫内膜不会变厚，子宫内膜着床时很薄。 大多数情况下，由于女性荷尔蒙(雌激素、孕酮)的分泌量少，子宫内膜不会增殖，但作为治疗，即使投用雌激素、孕酮，厚度也可能不充分。

引起着床不全的子宫内膜的特征是血管缺乏新生，密度低，收缩能力低，弹性低，而且对具有内膜增殖作用的雌激素的反应性低。 期待能成为有效的治疗方法的是使用来自脂肪组织的干细胞的治疗方法。 从表皮、真皮下面的皮下组织中取出脂肪组织，该组织中含有脂肪细胞、血管内皮细胞、细胞外基质，以及约1~5%的比例的脂肪干细胞。 从中纯化脂肪组织来源干细胞( ADSCs )，通过静脉回输的安全方式修复子宫内膜壁，增加卵泡。

这个治疗方法被确认为可以无创伤、简便地向子宫传输来自脂肪组织的干细胞，并改善子宫内膜的血流，促进增殖。可以改善着床不全，提高受精卵的着床率，期待妊娠率得到改善。 这个研究在子宫内膜增殖力的评价、血管新生能力的评价中都取得了好成绩。 而且在着床率的研究中也取得了好成绩。

然后，使用来自人脂肪组织的干细胞，研究了子宫内膜的增殖能力、血管生成能力、着床率是否提高，都取得了良好的结果。 现在，脂肪组织来源干细胞的安全性确认也完成了，实用化变得相当现实。 这个治疗方法被称为ADSCs疗法，ADSCs的分离和鉴定、有效性评价、质量验证经过特定认定再生医疗等委员会的讨论、进入临床研究。

通过与人工授精、体外受精这样的辅助生殖医疗技术并用，不仅可以提高妊娠率，还可以期待通过堕胎手术、或者在去除流产、产后子宫内容物时进行的刮痧术而产生对宫腔内粘连症治疗效果。

而且，ADSCs具有抗炎作用，因此有可能在子宫内膜异位症的治疗中应用和发展。

以下案例为isei health独家客人案例，请勿抄袭违者必究：

案例1：2018年一对夫妻男性63岁女性39岁在日本综合再生医院进行问诊咨询，发现男性存在精子成活率不佳的问题，女性亚健康、月经不调、子宫呈后倾后屈位等问题。经过双方自体脂肪间充质干细胞的治疗方案后，五个月后成功受孕。

案例2: 2019年一名44岁女性第一次检查时只有3个卵泡，多次人工授精失败。在日本进行了自体脂肪干细胞移植进行卵巢抗衰老，半年后再次进行超声检查卵泡数量增加到了10个，大小正常，形状规则。

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，通过自体干细胞移植来生成有功能的卵母细胞和卵泡细胞，成为了治疗卵巢早衰不孕不育的新方法。

◇日本干细胞

日本的医疗水平之高受到全世界的认可，2012年和2016年先后有山中伸弥、大隅良典两位日本医学家在再生领域获得诺贝尔医学奖。一方面，人们很期待干细胞对于那些被宣判“无能为力”的疾病的卓越功效，一方面大家对于这种新型医疗技术的安全性表示担忧。

为了保障干细胞疗法的安全性，从2014年通过《再生医疗安全法案》，正式将干细胞纳入监管后，同时允许医疗机构将其作为一项医疗技术在临床运用。在法案通过后，日本再生医疗在民间开始普及，2015开始陆续有医疗机构申请人体各个部位的干细胞治疗许可。脸部注射必须有脸部注射许可，治疗相对应疾病也必须持有相对应许可，各医疗机构每年必须将该年治疗案例上报给厚生劳动省，作为临床依据。

可以说，日本的这种医疗制度推动了再生医疗的前进。

◇日本本土医院独家中国唯一指定托管

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