美国2020年专利到期的10大药物

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每年都会有数十种品牌药专利到期，2020年也不例外。近日，FiercePharma发布了The top 10 drugs losing U.S. exclusivity in 2020的报告，重点梳理了2020年在美国失去独占优势的10大重磅药物。

特鲁瓦达（Truvada）

Truvada是一种由核逆转录酶抑制剂（恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯）组成的复方药物，2004年首先获批治疗HIV感染，2012年扩大至预防性传播导致的成人获得HIV-1感染。近年来，Truvada频频登上头条新闻，而今年它又将面临重大考验——即将上市的仿制药竞争以及吉利德与美国政府就Truvada用于预防性用途的专利陷入公众纠纷。

此前，吉利德挑战了4项美国政府关于HIV暴露前预防性用药的专利，但最近在美国专利商标局输掉了这场斗争。与此同时，美国卫生部起诉吉利德侵犯专利，称其试图将其专利授权给吉利德，但却遭到该公司拒绝。目前，这场斗争将在联邦法院进行。

仿制药方面，根据吉利德最近向美国证券交易委员会（SEC）提交的10-K文件，该公司已与梯瓦签订协议，允许后者在9月30日推出Truvada和Atripla的仿制药，同时，根据FDA网站，迈兰和阿拉宾度的仿制药也获得了批准。

在国内，Truvada（国内商品名：舒发泰）于2020年8月获得国家药品监督管理局批准，适用于同时结合安全的性行为措施，进行暴露前预防（PrEP），降低成人和青少年（体重至少在35kg以上）通过高风险性行为获得HIV-1的风险。2020年12月26日，吉利德宣布舒发泰作为我国首个也是目前唯一获批的HIV暴露前用药正式上市。

依维莫司（Afinitor）

依维莫司是一种口服雷帕霉素(mTOR)，适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。2003年该药首次在瑞典上市，2009年获FDA批准在美上市。2019年，依维莫司全球销售额达到20.24亿美元，成为诺华重磅药物。

仿制药方面，2019年12月10日，Endo旗下的Par Pharmaceutical宣布，在美国推出2.5毫克、5毫克和7.5毫克剂量的该药物。Endo援引IQVIA的数据称，与去年同期相比，这些剂量规格产品的销售额在2019年达到4.12亿美元。除了Par Pharmaceutical，梯瓦的仿制药也在去年12月获得FDA批准。根据诺华年报信息，该公司表示已经“解决了与某些仿制药企的专利诉讼”，称“在美国市场的额外仿制药竞争可能在2020年年中开始”，但没有透露具体细节。

在国内，2013年8月依维莫司（中文商品名：飞尼妥）获中国药监局批准进入中国市场，2017年被纳入国家医保目录。目前济川药业、江苏豪森、海正药业等8家国内企业获得该仿制药临床批件。

Chantix（伐尼克兰）

伐尼克兰是尼古丁受体的部分激动剂，可与尼古丁受体结合发挥戒烟机制。伐尼克兰于2006年获得FDA批准，2019年全球销售额达11.07亿美元，随着Chantix专利保护到期，其价格已经大幅增长。2018年，GoodRx报告称，Chantix的价格在过去5年翻了一番。Chantix专利到期时间为2020年11月，该药的主要专利将在11月到期，但其他专利将延续到2022年。

仿制药方面，Endo旗下的Par Pharmaceutical从Actavis 买来了伐尼克兰的仿制药版本，并且向法庭发起了关于不会侵犯辉瑞Chantix2022年专利的诉讼，不过Par没有挑战2020年11月到期的这份专利。辉瑞的一位发言人表示，目前该公司还不确定市场上是否或者何时会有Chantix的仿制药出现。

在国内，伐尼克兰于2008年7月获批进入中国，商品名为畅沛。目前国内尚未有相关仿制药获批上市，不过Insight数据显示，江苏嘉逸医药于2019年3月率先按新4类提交了酒石酸伐尼克兰片上市申请，并被纳入优先审评，此外，2020年5月，豪森药业的酒石酸伐尼克兰片上市申请拟纳入优先审评。

避孕环（NuvaRing）

NuvaRing（复方阴道避孕环）是一款长效节育产品，也是近年来获FDA批准使用的首个阴道避孕环，激素组合避孕药通过抑制促性腺激素起作用，目前该产品正面临来自Amneal公司仿制产品EluRyng的竞争。

2019年12月，FDA批准Amneal的EluRyng（依托孕烯/乙炔雌二醇阴道环）上市，这也是NuvaRing的首个仿制药品。此外，在EluRyng批准之际，Amneal首席执行官发表声明称，计划在未来18-24个月内推出十余款复杂仿制产品。

复泰奥（Forteo）

Forteo为骨质疏松治疗领域的重磅药物，2002年该药率先在美国上市，也是目前唯一获FDA批准的能促进骨形成的药物。根据礼来的年报，2019年Forteo在美国的销售收入为6.45亿美元，低于2018年的7.58亿美元和2017年的9.65亿美元，销量呈逐渐下降趋势。

仿制药方面，安进和Radius Health在不断推出新的骨质疏松症药物，而礼来得合作伙伴Alvogen和Pfenex也在准备推出生物仿制药。2019年10月，Pfenex宣布FDA已批准通过PF708的新药申请，用于治疗某些骨折高危患者的骨质疏松症，该公司正在寻求FDA的批准，将该药物作为与Forteo等同的治疗药物，并表示希望FDA尽快批准该决定。此外，在欧盟，Gedeon Richter已于2019年8月在欧洲推出了一款Forteo生物仿制药。

另值得一提的是，2018年4月，泰凌医药与Pfenex签订开发许可协议，获得了PF708在中国大陆、中国香港、新加坡、马来西亚、及泰国的商业运营独家权益。

Atripla

Atripla（依发韦仑/恩曲他滨/替诺福韦酯）是吉利德的另一款抗HIV药物，于2006年获批上市，成为第一款单药鸡尾酒疗法。随后几年Atripla保持着高速增长的态势，并在2010年取代Truvada成为了吉利德当年最畅销的药物产品，销量29.27亿美元，不过随着新的抗艾药和相关仿制药的推出，销量逐渐下降。2020年上半年，Atripla的销售额为1.76亿美元。

根据与梯瓦公司的专利协议，Atripla于2020年秋季进入仿制药竞争，不过与Truvada不同的是，梯瓦目前还没有获得Atripla的仿制药批准。此外，目前据称获得批准的仿造药包括阿罗宾多(Aurobindo)和西普拉(Cipla)。

在国内，吉利德已有4款抗艾药物上市，分别为艾考恩丙替片（捷扶康）、恩曲他滨丙酚替诺福韦片（达可挥）、恩曲他滨替诺福韦片（舒发泰）、比克恩丙诺片（必妥维），提供了从暴露后预防（PEP）到单一片剂（STR）治疗的综合方案，其中捷扶康于2019年被纳入医保目录。

Ciprodex

Ciprodex（环丙沙星/地塞米松）混悬滴耳液是唯一获得FDA批准的安全有效的局部药物，用于耳部感染的治疗。Ciprodex原本属于爱尔康的旗舰产品之一，随着2011年诺华完成对爱尔康的收购，Ciprodex也收入诺华囊中。根据IQVIA的数据，Ciprodex 2019年在美国的销售数据大约是4.7亿美金，但诺华方面没有报告具体的销售情况，诺华的一名代表表示，该公司没有公布“成熟和较小品牌”的销售额。

不过Ciprodex仿制药的推出同样不乏竞争对手，根据Endo在2019年第四季度的投资者陈述中的表示，该公司一直在为Ciprodex仿制药的上市做准备，但根据FDA的数据显示，目前尚未有任何Ciprodex仿制药获得批准。

Kuvan

Kuvan用于降低苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平，2007年该药首次获得批准。2015年，BioMarin以3.79亿美元的前期费用从Merck手中购得了Kuvan的全球权益，2019年该药贡献了4.63亿美元的销售额，占BioMarin全年销售的30%。

从2014年到2016年，有两家仿制药企向FDA提交了Kuvan的仿制药申请，但BioMarin提起了专利侵权诉讼，2015年至2017年间，双方达成和解。此外根据FDA的数据，Endo的Par Pharmaceutical的仿制药已获得批准，Dr Reddy的仿制药拿到了暂时性批准文号。

维思通（Risperdal Consta）

维思通（利培酮片）作为抗精神分裂的经典老药，由杨森（强生子公司）研发并于1993年获FDA批准上市销售，为第二代抗精神分裂药物的First-in-class。此后，强生又分别上市了利培酮的口服液、口崩片、注射剂等。

维思通一直是专利纠纷的主角之一，其剩余的一项专利已在2020年11月25日到期，虽然目前尚没有一个仿制药获得FDA的正式批准，但强生及其合作伙伴Alkermes已经起诉了至少一家药企，以阻止相关产品在维思通专利到期前上市。

Alkermes在近期提交给SEC的文件中指出，去年这两家企业已经对绿叶制药发起了专利诉讼，不过目前双方已经解决了这项纠纷。绿叶制药开发了自己的注射剂版本——利培酮缓释微球，并没有通过FDA仿制药途径寻求批准。

2019年12月，绿叶制药宣布，其自主研发的创新制剂——注射用利培酮缓释微球（LY03004）的新药上市申请（NDA）已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序，有望在国内实现加速上市。该药物在美国的NDA审评也已进入后期，其生产基地已通过美国FDA的上市批准前检查。

Proair HFA

2004年，由梯瓦原研的Proair HFA（硫酸沙丁胺醇）成功获批。2020年4月，FDA批准了首个ProAir-HFA吸入气雾剂仿制药，该药由梯瓦就的合作伙Perrigo研制，用于治疗或预防4岁及4岁以上可逆性阻塞性气道疾病患者的支气管痉挛，以及预防4岁及4岁以上患者因运动引起的支气管痉挛，梯瓦的Proair HFA正式受到来自仿制药的冲击。

事实上，早在2014年，梯瓦就与Perrigo和Catalent签署了一项专利协议，允许这两家公司在2016年12月至2018年6月限量销售Proair HFA仿制药，而在2018年6月之后，销售数量将不受限。

事实证明，Perrigo和Catalent的努力比预想的更具挑战性。在遭受无数挫折后，Proair终于在2020年2月获得了仿制药的批准，目前该公司正在推出限量供应的仿制药，并在加大生产力度。