战"肠炎"：8文一览近期重要研究进展
08 月 24 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：胆汁酸，Treg，树突状细胞，胞外囊泡，IBD，GATA6，Atg5，嘌呤信号，抑郁，原发性硬化性胆管炎，新冠。
Cell子刊：细菌胆汁酸代谢物的抗炎新机制
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 胆汁酸代谢物isoalloLCA通过促进Foxp3启动子区域开放性染色质结构的形成，增强抗炎性Treg的分化；② 拟杆菌属细菌可利用肠道细菌代谢物3-oxoLCA产生isoalloLCA，且含有产isoalloLCA的基因簇；③ 核激素受体NR4A1对于isoalloLCA增强Treg分化是必需的；④ 炎症性肠病患者中，isoalloLCA及其相关生物合成基因的水平显著降低，即isoalloLCA及产isoalloLCA细菌可能在维持人体免疫稳态中具有重要作用。
【主编评语】
Cell Host and Microbe近期发表的文章，发现拟杆菌属细菌可将次级胆汁酸3-oxoLCA转化为isoalloLCA，isoalloLCA通过核激素受体NR4A1增强Treg细胞的分化，提示共生菌参与免疫耐受稳态的形成。（@爱的抉择）
【原文信息】
A bacterial bile acid metabolite modulates Treg activity through the nuclear hormone receptor NR4A1
2021-08-19, doi: 10.1016/j.chom.2021.07.013
Nature子刊：不同的树突细胞在肠道不同区域维持免疫稳态
Nature Communications——[14.919]
① 对小鼠十二指肠、空肠、回肠、盲肠及结肠固有层中的树突细胞的转录组、表型及功能进行分析；② 肠道不同区域固有层中的树突细胞诱导不同的T细胞分化及细胞因子分泌；③ 十二指肠固有层中的PD-L1+ 树突细胞及结肠固有层中的XCR1+ 树突细胞可诱导免疫耐受；④ 缺失PD-L1+ 树突细胞及XCR1+ 树突细胞增加小鼠肠道中的Th1/Th17细胞，减少Treg，恶化5-FU诱导的黏膜炎及DSS诱导的结肠炎；⑤ 在人体中，十二指肠中的PD-L1+ 树突细胞比例显著高于结肠。
【主编评语】
树突细胞与肠道菌群及抗原的互作在维持肠道稳态中发挥重要作用。Nature Communications上发表的一项最新研究结果，发现在小鼠的肠道固有层中，不同区域的树突细胞对T细胞分化及细胞因子分泌有着不同的诱导作用，其中十二指肠固有层中的PD-L1+ 树突细胞及结肠固有层中的XCR1+ 树突细胞可诱导免疫耐受，缺失这两群细胞可促进小鼠的肠道炎症，从而恶化5-FU诱导的黏膜炎及DSS诱导的结肠炎。（@szx）
【原文信息】
PD-L1 and XCR1 dendritic cells are region-specific regulators of gut homeostasis
2021-08-13, doi: 10.1038/s41467-021-25115-3
中外合作：源自牛乳的胞外囊泡或能减轻溃疡性结肠炎
Theranostics——[11.556]
① 牛乳源性胞外囊泡（mEVs）中具有大量的蛋白质和microRNA可参与调控免疫和炎症途径；② 溃疡性结肠炎（UC）模型小鼠中，口服mEVs可防止结肠缩短，减少肠上皮破坏，抑制炎症细胞浸润和组织纤维化；③ mEVs通过抑制TLR4-NF-κB信号通路和NLRP3炎性体激活来减轻炎症反应；④ mEVs能够纠正炎症结肠中的细胞因子产生障碍，恢复Th17和IL-10+Foxp3+ Treg之间的平衡；⑤ mEVs治疗部分恢复UC小鼠的肠道菌群紊乱，且mEVs通过影响肠道菌群调节肠道免疫。
【主编评语】
牛乳中富含多种营养成分，是人类饮食的重要组成部分，特别是对儿童而言。分离牛乳中的细胞外囊泡（mEVs），发现其中含有大量的免疫活性蛋白，可调控健康小鼠的肠道免疫和菌群。来自中国海洋大学的易华西团队和新加坡国立大学的Jiong-Wei Wang团队合作在Theranostics上发表文章，发现mEVs通过抑制TLR4-NF-κB信号通路和NLRP3炎性体激活来调节肠道免疫稳态，同时恢复Treg/Th17平衡，重塑肠道菌群，从而缓解结肠炎。（@爱的抉择）
【原文信息】
Milk-derived extracellular vesicles alleviate ulcerative colitis by regulating the gut immunity and reshaping the gut microbiota
2021-07-25, doi: 10.7150/thno.62046
缺失GATA6破坏肠道屏障，促肠炎
Journal of Crohn's and Colitis——[9.071]
① 相比于健康对照，IBD患者的结肠粘膜样本中，细胞增殖及创伤愈合等相关基因的表达存在差异，其中GATA6的表达显著降低；② 肠道上皮特异性敲除GATA6可诱导小鼠的肠道上皮损伤，增强局部炎症应答，降低闭锁小带蛋白1（Zonula Occludens-1）的表达，并增加肠道屏障通透性；③ 肠道上皮特异性缺失GATA6导致小鼠的结肠菌群失调，促进细菌驱动的局部免疫应答；④ 肠道上皮特异性缺失GATA6的小鼠对TNBS诱导的结肠炎的易感性显著增加。
【主编评语】
肠道屏障功能障碍是IBD的标志之一，但导致肠道屏障功能障碍的机制尚未完全明确。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现在IBD患者的结肠粘膜中，GATA6的表达显著低于健康对照，在小鼠中，肠道上皮特异性缺失GATA6可诱导上皮屏障功能障碍及菌群失调，并恶化TNBS诱导的结肠炎。（@szx）
【原文信息】
GATA6 deficiency leads to epithelial barrier dysfunction and enhances susceptibility to gut inflammation
2021-08-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab145
Atg5通过非自噬通路参与肠道稳态调控
Journal of Crohn's and Colitis——[9.071]
① 小鼠肠道髓系细胞自噬相关基因5特异性敲除（Atg5ΔMye）后，肠道菌结构发生改变（拟杆菌门减少，厚壁菌门增多），并出现肠道炎症；② Atg5ΔMye小鼠结肠产IFNγ的CD4+T细胞数量显著增加；③ Atg5缺失后，自噬相关受体NBR1会将IL-12运输至次级内体（LE），促进LE中IL-12的释放；④ Atg5ΔMye小鼠敲除IL-12后，肠道菌恢复正常，DSS诱导未出现肠道炎症；⑤ 粪菌移植实验显示，Atg5ΔMye小鼠肠道菌可以增加受体IL-12水平并诱导结肠炎症反应。
【主编评语】
自噬是细胞内保守的参与降解废弃蛋白、损伤细胞器和病原的重要通路。研究发现自噬在维持肠道稳态中发挥重要的作用，自噬通路异常会影响肠上皮细胞通透性以及潘氏细胞和杯状细胞的紊乱，亦可能通过影响肠道菌群影响IBD的易感性。目前大多数的研究认为自噬通过影响肠道髓系细胞，参与调控IL-17介导的信号通路。但是临床针对IL-17进行IBD治疗时非但没有显著效果，反而有促进IBD的情况发生，提示自噬可能不是通过IL-17参与调控IBD的发生。因此，自噬以及相关基因在IBD发生中的机制尚不明确。近期一篇发表在Journal of Crohn's and Colitis的研究工作发现，肠道髓系细胞中自噬关键基因Atg5与IBD的发生有密切关系，Atg5与自噬泡受体NBR1通过非自噬通路，调控次级内体（LE）的酸性从而抑制IL-12的表达，实现对肠道炎症的抑制。该研究为自噬相关基因在调节免疫和感染方面提供了新的证据和线索。（@Zhonghua）
【原文信息】
Non-autophagy role of Atg5 and NBR1 in unconventional secretion of IL-12 prevents gut dysbiosis and inflammation
2021-08-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab144
江苏大学：治疗结肠炎的新靶点——嘌呤信号通路
Frontiers in Immunology——[7.561]
① 嘌呤受体P2RX1在结肠炎组织中的表达上调；② 与对照相比，P2RX1敲除鼠经DSS诱导后，结肠炎症状减轻，炎症通路活性下调，炎性因子水平显著下降，中性粒细胞和巨噬细胞浸润减少，生存率升高；③ P2RX1敲除鼠肠道菌群中厚壁菌减少，拟杆菌增多，菌群吲哚代谢途径上调，提示P2PX1敲除的有益作用可能与芳香烃受体-白介素22信号轴相关；④ 抑制P2RX1可提高抗肿瘤坏死因子α治疗结肠炎效果，机制是可能参与降低炎症因子，减少中性粒细胞的浸润。
【主编评语】
炎症性肠病(IBD)仍然是全世界最普遍的胃肠疾病之一。尽管抗TNF-a的药物在临床使用中取得了一定的效果，但是还有很大一部分患者通过该方法治疗无效或产生耐药性。因此IBD的挑战在于探寻新的靶点和治疗方案。三磷酸嘌呤（ATP）是细胞内的主要能量物质，但在炎症情况下，大量ATP从细胞中释房。最新有证据显示，ATP在肠道结合其受体与IBD进展有关。因此嘌呤信号通路是潜在IBD治疗的新靶点。但是嘌呤通路在IBD进展中的机制尚不清楚。近期国内江苏大学代春华团队在Frontiers in Immunology发表的一篇工作显示，敲除小鼠结肠中的嘌呤受体P2RX1可以改善DSS诱导结肠炎小鼠模型中的肠道菌群变化和炎症情况。（@Zhonghua）
【原文信息】
Targeting Purinergic Receptor P2RX1 Modulates Intestinal Microbiota and Alleviates Inflammation in Colitis
2021-07-20, doi: 10.3389/fimmu.2021.696766
狄氏副拟杆菌诱导克罗恩病小鼠的抑郁
Brain Behavior and Immunity——[7.217]
① 自发性克罗恩病小鼠模型在疾病前（4周）和急性炎症期（10周）没有抑郁样行为，但在慢性炎症期（30周）出现了抑郁样行为；② 克罗恩病的进程伴随着菌群结构的变化，在第30周时，SAMP1小鼠体内狄氏副拟杆菌丰度增加；③ 灌胃狄氏副拟杆菌会诱导小鼠悬尾静止时间延长的抑郁样行为，同时不增加炎症水平，且不改变其它行为；④ 狄氏副拟杆菌灌胃后，小鼠粪便菌群中的其它细菌无显著变化，提示单独定殖狄氏副拟杆菌即可诱发抑郁样行为。
【主编评语】
Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究结果，发现在自发性克罗恩病小鼠模型中，在慢性炎症期出现抑郁样行为的同时，伴随着肠道菌群中的狄氏副拟杆菌丰度增加。进一步研究发现，狄氏副拟杆菌的单独定殖即可诱导抑郁样行为，且不诱导其它行为的变化及炎症的恶化。（@szx）
【原文信息】
Parabacteroides distasonis induces depressive-like behavior in a mouse model of Crohn's disease
2021-08-14, doi: 10.1016/j.bbi.2021.08.218
IBD患者的原发性硬化性胆管炎患病率
Gastroenterology——[22.682]
① 纳入64项研究（共776700名IBD患者）进行荟萃分析；② 总体而言，IBD患者的PSC患病率为2.16%，南美洲IBD患者的PSC患病率最高，而东南亚IBD患者的PSC患病率最低；③ 溃疡性结肠炎患者的PSC患病率显著高于克罗恩病患者（2.47% vs. 0.96%，OR=1.69）；④ 基于肝脏生化指标及经内镜逆行胰胆管造影/磁共振胰胆管成像，IBD患者的PSC患病率最高（2.88%），而基于临床诊断，IBD患者的PSC患病率最低（1.79%）。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了64项研究（共包含776700名IBD患者）的数据后发现，IBD患者的原发性硬化性胆管炎（PSC）患病率为2.16%。其中，南美洲患者、男性患者、溃疡性结肠炎患者的PSC患病率更高。（@szx）
【原文信息】
Prevalence of Primary Sclerosing Cholangitis in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis
2021-08-19, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.032
中外合作：新冠病毒感染与口腔和肠道菌群的改变相关
NPJ Biofilms and Microbiomes——[7.29]
① 纳入53例COVID-19患者，检测SARS-CoV-2清除前后的口腔和肠道菌群动态变化，并与76名健康人群进行比较；② COVID-19患者菌群的α和β多样性发生改变，即SARS-CoV-2感染与患者口腔和肠道菌群的改变有关，其中口腔和肠道菌群中颗粒链菌属和粘滑罗斯菌增多；③ 口腔菌群中，Pelomonas与SARS-CoV-2的病毒载量呈正相关，肠道菌群中，大肠杆菌和粪肠杆菌与病毒载量呈正相关；④ 因此，基于菌群的干预在预防和治疗COVID-19上具有一定的应用潜力。
【主编评语】
人的口腔和肠道共生菌群在免疫稳态的发展和维持中起着至关重要的作用，而其与新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的易感性和严重性的关系，仍需更多研究阐释。来自中山大学附属第五医院的黄曦和单鸿、中山大学公共卫生学院陆家海和哥伦比亚大学Cheng Guo与研究团队，在NPJ Biofilms and Microbiomes发表文章，通过对53例COVID-19患者和76例健康对照的口腔和肠道菌群进行分析，发现COVID-19患者的口腔和肠道菌群发生改变，且SARS-CoV-2的感染与菌群的改变具有相关性。同时，文章揭示出口腔和肠道菌群中与SARS-CoV-2病毒载量具有相关性的菌株，或可为利用菌群干预来预防和治疗COVID-19提供参考。（@爱的抉择）
【原文信息】
Altered oral and gut microbiota and its association with SARS-CoV-2 viral load in COVID-19 patients during hospitalization
2021-07-22, doi: 10.1038/s41522-021-00232-5
感谢本期日报的创作者：爱的抉择，szx，?D.G.Z.F?，六一，Johnson，王新宇
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