广东医生发现鼻咽癌动态预后风险分子指标
中国的鼻咽癌发病率居世界首位。如何提高患者的抗癌“胜率”，一直是全世界学者研究的重点。9月2日，南方日报记者独家获悉，由中山大学肿瘤防治中心教授、博士生导师、副院长孙颖牵头的国际研究者团队，耗时两年时间在世界范围内首次描绘了鼻咽癌血浆EBV DNA在整个诱导化疗及同期放化疗过程中的动态变化特征，成果可用于实时评估患者对治疗的敏感性，为疾病动态风险评估、指导临床医生治疗决策提供了重要依据。
近日，相关研究成果在线发表于国际知名杂志Nature子刊《Nature Communications》。孙颖教授、新加坡Melvin Chua教授为通讯作者，吕佳蔚博士、陈雨沛博士、周冠群博士和祁振宇研究员为共同第一作者。
无创且便捷，可助患者了解自身治疗反应情况
据世界卫生组织统计，全球近一半的鼻咽癌发生在中国，特别是华南地区。由于鼻咽癌发病部位隐蔽，70%以上患者在就诊时已经是局部区域晚期，治疗效果较差，五年生存率不到80%。
近期，孙颖团队在鼻咽癌动态预后风险分子指标方面取得重要进展。
鼻咽癌血浆EBV DNA是鼻咽坏死肿瘤细胞释放入血的一种循环DNA（ctDNA），可通过聚合酶链式反应（PCR）技术被敏感地检测，其可用于鼻咽癌的筛查、危险分层（治疗前EBV DNA）及随访（治疗后EBV DNA）。
在日常临床工作中，孙颖经常会关注每个病人的EBV DNA情况，但是，它能否应用于监测鼻咽癌患者对治疗的反应性、动态评估疾病风险，此前尚无研究发表。
为了进一步探究治疗中EBV DNA及其变化规律的临床价值，孙颖带领团队在中山大学肿瘤医院-鼻咽癌智能大数据平台上对1万多例鼻咽癌患者进行筛选，最终筛选出673例接受了诱导化疗+同期放化疗且系统检测EBV DNA定量的局部晚期鼻咽癌患。
孙颖介绍，这次研究前后耗时两年时间，首先描绘了鼻咽癌患者整个治疗过程中EBV DNA的变化情况，并根据EBV DNA自然变化规律分成8个EBV DNA反应亚组。
接着，研究者采用监督聚类的方法，根据各亚组间无瘤生存危险比（Hazard ratio）将8个亚组聚类成4个亚型。多因素生存分析结果提示该EBV DNA反应亚型是独立于临床分期、治疗前EBV DNA、治疗因素的影响患者复发转移风险的预后因子。有趣的是，这4个反应亚型和临床观察到的抗肿瘤治疗敏感性相吻合，因此命名为早反应型、中等反应亚型、迟反应型和治疗抵抗型。举个例子，早反应型意味着患者在第一程诱导化疗过程后，EBV DNA就降低为0，代表治疗敏感性高、治疗效果好，其他亚型依此类推。
基于相关结果，研究者提出治疗中EBV DNA不仅可以实时、便捷、无创地监测患者对治疗的敏感性，还能动态评估疾病复发转移风险。
动态监测结果可指导治疗策略
除了监测治疗敏感性、评估疾病风险，临床上动态监测EBV DNA对于鼻咽癌患者还有其他意义吗？
答案是肯定的。孙颖团队进一步探索了不同时间点EBV DNA和化疗强度间的关系。结果发现，对于二程化疗后EBV DNA仍然可测的患者，额外的诱导化疗并不能使这部分患者获益；而对于治疗后EBV DNA仍然可测的患者，额外的辅助化疗可以明显降低患者的无远处转移生存率。基于此，研究者推荐了分子标志物指导（EBV DNA-guided）下的风险适应性鼻咽癌临床试验设计推荐。
孙颖说，今后鼻咽癌患者可以在接受放疗、化疗、靶向、免疫等治疗的同时进行实时、无创、经济的EBV DNA分子指标监测，其结果可以指导临床医生制定基于实时风险评估的综合治疗策略：对于治疗敏感且复发转移风险低的患者可给予实时治疗强度的降低（如减同期化疗），从而减少不必要的不良反应，提高患者生活质量；而对于高复发转移风险和对放化疗不敏感的病人，必要时可叠加免疫治疗来进一步降低疾病失败风险；当然，最佳的干预策略尚待未来临床试验的证实。“在当今这个精准治疗和个体化治疗的时代，该策略对于有效提高患者生存，降低个人、社会和政府医疗成本支出，更合理地配置有限医疗资源均具有重要意义。”
值得一提的是，该研究入选2019年美国临床肿瘤学年会（ASCO）壁报讨论（Poster Discussion），放疗领域排名第一的红皮杂志副主编Sue Yom教授高度评价该研究，认为其“发现了血浆EBV DNA在动态评估疾病复发转移风险方面令人兴奋的新角色；并基于此提出EBV DNA分子标志物指导的鼻咽癌临床试验设计。”
本次研究在实时更新的医疗大数据云平台上，使用经过自然语言处理(NLP)和机器学习算法提取的真实世界证据，运用了关键诊疗事件时间轴、监督学习等数据挖掘方法，是一个典型的真实世界研究。
孙颖透露，接下来计划据此开展一个多中心临床试验，根据不同EBV DNA反应危险分组给予不同干预手段，检验能否有效提高患者生存率，为鼻咽癌个体化治疗提供新方向。
南方日报记者 胡良光
通讯员 黄金娟
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