《生物钟》中文版即将由科学出版社出版

著名时间生物学家阿奇姆·克拉默（Achim Kramer）和玛莎·梅罗（Martha Merrow）主编的 Circadian Clocks 专著， 包括许多世界上顶尖的生物钟专家，例如，美国科学院院士约瑟夫·高桥（Joseph Takahashi）、英国皇家学会会员迈克尔·黑斯廷斯（Michael Hastings）和罗素·福斯特（Russell Foster）等总结相关领域的最新进展。原书英文版在我在苏州大学的研究团队部分老师和学生的倾力帮助下终于翻译成中文，将由科学出版社于近期出版。下面是我为本书撰写的译者序。

封面

译者序

生物钟（circadian clock）或生物节律（circadian rhythm）是奇妙的生命现象。 生物钟是指各种生命对地球循环变化的自然因素如光和温度长期适应，而演化出的内在计时机制，而生物节律则指生命活动或过程如代谢、生理和行为呈现以大约24小时为周期的昼夜变化。生物钟能够像时钟一样，记录大约24小时的一天。 从理论上而言，生物钟系统（circadian clockwork system）由三部分组成：即输入通路（input pathway）、中心起搏器或振荡器（central pacemaker or oscillator）和输出通路（output pathway）。 输入通路感受外界信号如光与温度等， 把这些信号加工处理成神经信号并传递到中心起搏器或振荡器；中心起搏器或振荡器由一组生物钟基因及其蛋白质所组成，主要通过转录和翻译产生分子振荡；而输出通路则通过分子振荡调控下游各种生命过程，包括生理和行为等。 生物钟通过输入通路，可以被 外界环境启动（activate）、重置（reset）、牵引（entrain）或与外界环境同步化 （synchronize）。例如，当我们旅行到不同的时区， 体内生物钟可以通过输入通路调到当地时间。生物钟调节是内源的（endogenous）， 体现在：①具备生物钟调节功能的细胞是自主的（autonomous）；②在无外界环境因子干扰的自由运行（free running）情况下，生物钟能够自持（self-sustained）运转多 日。生物钟另外一个重要特征就是，无论是变温动物还是恒温动物，一定范围内的外界温度的变化不会显著地改变生物钟运行的周期，称为温度补偿（temperature compensation）。生物钟温度补偿性表明其运转处于一种相对的稳态。生物钟产生、 调控和维持生物节律，而生物节律则是生物钟运转的体现。尽管生物钟与生物节律 在概念上有上述的差别，但在很多情况下，不可避免地相互替换使用。20世纪50年代，罗马尼亚裔时间生物学家弗兰兹·哈尔伯格（Franz Halberg）（1919—2013） 创造了英语术语“circadian”， 其中“circa”的意思为“大约”，“dian”来自拉丁语 “diem”，意思为“一天”；两者和在一起就是指“大约一天”。所以，生物钟和生物节律，也分别称为“近日钟”和“近日节律”。许多生命过程和活动除了呈现以大约24小时为周期的昼夜节律之外，还呈现比24小时周期更短（频率则更高）的短日节律（ultradian rhythm），如心律、血液循环和激素释放等；或比24小时周期更长 （频率则更低）的长日节律（infradian rhythm）如月节律（月经周期和潮汐节律等）、季节节律（许多动植物的生殖周期等）及年节律等。研究所有生物节律即近日节律、短日节律和长日节律的现象、调节机制，以及其生物功能的学科称为时间生物学（chronobiology）。 而以24小时为周期的生物钟或生物节律是生命最普遍的基本特征之一， 从简单的单细胞蓝藻到复杂的多细胞真菌、植物、动物，包括人类等几乎所有生物都呈现强烈的昼夜节律，并且这种以24小时为周期的昼夜变化在分子、生化、细胞、 组织、器官，以及生理、行为等水平中广泛存在。 生物钟赋予生物预期外部变化、更有效地协调其体内分子、生化和细胞学机制，进而在各种基本生命过程和活动中发挥调节作用。生物失调会导致身体功能障碍和多种疾病。生物钟生物学（circadian biology）是时间生物学的最重要分支，研究生物钟调节机制及其在各种生命过程中的调节作用机制。生物钟研究采用时间序列（即一天内多个样点）检验生命过程的相关指标， 从周期（period）、振幅（amplitude）和相位（phase）等几个方面更准确、全面地揭示生命过程及其内在规律，同时也弥补了其他生命科学研究 通常所忽略的时间上的动态变化。

孔子和亚里士多德

生物钟研究是一门古老又新兴的生物学分支。其古老性体现在古代的中国人和希腊人已有诸多对时间以及生物节律现象的观察、总结和精彩的论述。孔子曾面对奔流不息的大河感叹：“逝者如斯夫！不舍昼夜”。古希腊亚里士多德曾说过：“黎明前起床是件好事，因为这样的习惯有助于健康、财富和智慧”。大约 2000 多 年前成书的中华医学宝典《黄帝内经》也提出了“人以天地之气生， 四时之法成” 的“天人合一”观点。古希腊亚历山大时代（公元前 336—323）的海军上将安德罗斯提尼（Androsthenes）曾记录了罗望子（tamarind）植物的叶片周期性地开放。 这些都是古人对时间的感悟以及对生物节律的观察、描述、演绎和推理。

德梅兰和德堪多

18世纪，法国科学家 让-雅 克·德奥图斯·德梅兰（Jean-Jacques d ’ Ortous de Mairan）（1678—1771）对含羞草叶片的日常张开和关闭很感兴趣。于1729 年，德梅兰开展一个简单的实验，将含羞草置于持续的黑暗环境中并观察其行为，发现了即使在没有阳光的情况下，叶片也会每天有节律地开合，最先记录了含羞草在没有外界光暗循环的条件下也呈现昼夜节律。 这是对生物节律最早的实验研究。 德梅兰的发现后来得到了许多植物学家的证实， 包括瑞士植物分类学家奥古斯丁·皮拉姆斯·德堪多（Augustin Pyramus De Candolle）（1778—1841）。德堪多研究了含羞草在恒定光照下的叶片运动，并观察到“睡眠 - 觉醒样叶片运动”的周期 短于24小时。

欧文·布宁、科林·皮滕德里、尤尔根·阿肖夫和弗兰兹·哈尔伯格

20 世纪，德国植物学家欧文·布宁（Erwin Bünning）（1906—1990）创造了术语 “昼夜节律”（endodiurnal）来描述 24 小时的节律， 后来被“circadian”取代。 布宁研究了光周期的基本机制，他将短周期的大豆品种与长周期的大豆品杂交，发现所产生的大豆后代的周期则处于其亲本周期之间，因而成为第一位发现生物钟具有遗传基础的科学家。德国另一位科学家尤尔根·沃尔特·路德维希·阿肖夫（Jürgen Walther Ludwig Aschoff）（1913—1998）利用地下掩体开展人类生物节律的研究。阿肖夫创造了术语“zeitgeber”，意指“授时因子”。美国科学家科林·斯蒂芬森·皮滕德里（Colin Stephenson Pittendrigh）（1918—1996）检测了果蝇羽化（从蛹壳中出 现的过程）的时间和节律，并发现温度补偿是生物钟的关键特征之一。哈尔伯格也创造英文术语“chronobiology”，他生前竭力推动生物钟原理在医学中的应用。布宁、 阿肖夫、皮滕德里和哈尔伯格都对生物钟研究做出了重大贡献， 因而他们是公认的现代时间生物学和生物钟生物学的创始人。

罗纳德· 科诺普卡和西摩·本泽

2017 年诺贝尔生理学或医学奖得主杰弗里· 霍尔、迈克尔· 罗斯巴什和迈克尔· 杨

生物钟分子遗传机制的研究则新兴于20世纪60年代。近50 多年来生物钟研究取得了跳跃式进展，谱写了生物学史和科学史上一段催人振奋的亮丽篇章。首先， 罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）（1947—2015）和西摩·本泽（Seymour Benzer）（1921—2007）利用模式生物果蝇遗传诱变筛选生物钟突变体，开启了生物钟遗传学研究的先河。大约在1968年，科诺普卡和本泽以果蝇羽化节律为检测标准筛选生物钟突变体， 发现了三种突变体， 即一个大约19小时短周期的突变体、一个大约28小时长周期的突变体和一个完全没有节律的突变体。科诺普卡和本泽认为这三种周期（period）突变体对于生物节律是必不可少的。他们发现首先这三种突变体不仅改变了羽化节律，还改变了运动活动节律；其次，三种突变体都能被遗传定位到果蝇X染色体的一个单一的周期基因内；第三，这些结果表明，这种单一蛋白质对于生物节律的运动速度至关重要，即短周期的突变果蝇比正常果蝇跑得快，而长周期的突变果蝇则比正常果蝇跑得慢。这项开创性研究破天荒地揭示了单个基因突变能够影响行为和生物钟。1971 年，科诺普卡和本泽 这项里程碑式的发现发表在美国科学院刊 PNAS 上。接下来十几年，美国布兰迪斯大学（Brandeis University）的杰弗里·霍尔（Jeffrey Hall）和迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）， 以及洛克菲勒大学（Rockefeller University）的迈克尔·杨（Michael Young）等许多生物钟研究者结合分子生物学和生物化学等技术， 克隆 period 基因和其他生物钟基因，并阐明它们的功能，到20世纪90年代末提出生物钟调节模型， 即基于转录/翻译的负反馈环路 （transcription/translation negative feedback loop），到发现这种负反馈环路高度保守，可以解释几乎所有生物生物钟的运转；再到霍尔、罗斯巴什和杨因为在阐明生物钟的分子遗传机制方面的卓越贡献，共同获得2017 年诺贝尔生理学或医学奖。事实上，这项生物钟诺贝尔奖备受期待，三位获奖者实至名归，这必将为生物钟生物学和时间医学注入活力，将会吸引更多的研究者进入生物钟领域，激发更多的生物钟研究，促进更多的生物钟发现以及生物钟在日常生活和医疗实践中的应用。

生物钟《生命科学》专刊与国家自然科学基金委员“生物钟及其前沿科学问题的探讨”为主题的 “双清论坛”

尽管生物钟研究业已获得迅猛的发展， 但有关生物钟的英文论著相对较少， 中文专著则更少。2015年，本人曾接受《生命科学》杂志的邀请，组织国内20多位生物钟研究领域的专家撰写相关领域的生物钟研究进展， 出版了一期“生物钟专刊”（《生命科学》，27 卷 11 期，2015）。 这部由著名时间生物学家阿奇姆·克拉默（Achim Kramer）和玛莎·梅罗（Martha Merrow）主编的 Circadian Clocks 专著， 则覆盖的范围更大，阐述的深度更强。 克拉默是德国柏林慈善大学医学院 （Charity-University Medicine Berlin）的时间生物学教授， 而梅罗则是德国路德维 希 – 马克西米利安 – 慕尼黑大学（Ludwig Maximilian University of Munich）医学心理学研究所的时间生物学教授。作为本书的主编，克拉默和梅罗没有为本书撰写具体的章节，而是组织了许多顶尖的生物钟专家总结相关领域的最新进展，包括美 国科学院院士约瑟夫·高桥（Joseph Takahashi）、英国皇家学会会员迈克尔·黑斯廷斯（Michael Hastings）和罗素·福斯特（Russell Foster）、已故的意大利裔时间生 物学家保罗·萨森 - 科西（Paolo Sasssone-Corsi）、德国时间生物学家蒂尔·伦内伯格（Till Roenneberg）、美国时间生物学家约瑟夫·巴斯（Joseph Bass）、埃里科·赫尔佐克（Erik Herzog）和加雷特·菲茨杰拉德（Garret FitzGerald）、法国时间治疗专家弗朗西斯·莱 维（Fancis Lévi）、荷兰时间生物学家安德里斯·卡尔斯贝克 （Andries Kalsbeek）、瑞士时间生物学家乌尔斯·阿尔布雷克特（Urs Albrecht）和史蒂文·布朗（Steven Brown），以及日本的时间生物学家植田博树（Hiroki Ueda） 等。 本书共有4个主题部分， 共计17 章。 第一部分聚焦生物钟的分子和细胞基础（1 ～ 5 章），分别介绍了生物钟的分子遗传和表观遗传学机制、哺乳动物外周生物钟、生物钟的非转录调控机制，以及大脑中主生物钟运作机制等。第二部分 主要讨论生物钟如何控制生理和行为（6 ～ 9 章），分别介绍了生物钟对代谢、睡 眠、激素水平和与情绪有关行为作用机制的进展。第三部分主要综述了时间药理学和时间治疗法的最新进展（10 ～ 13 章），分别讨论生物钟与药理学、癌症时间治疗法、生物钟在基因毒性和抗肿瘤治疗中的重要性，以及光在人类生物钟牵引方面的作用等。本书的第四部分专门阐述系统生物学方法在生物钟研究中的运用 （14 ～ 17 章），分别介绍了时间生物学的数学建模研究、转录抑制和延迟在哺乳动物生物钟的作用，以及转录组学和蛋白质组学在生物钟系统中的应用等。对感兴趣或从事时间生物学、生物钟生物学、药理学、时间药理学、时间医学及时间治疗法研究的科学工作者、医疗工作者和药物研发工作者，本书应该是必备的。

部分目录

于1999 年前后，在美国俄勒冈大学，本人很幸运地在博士后导师约翰·波斯特思韦特（John Postlethwait）教授的热情鼓励和支持下，独立地开始了斑马鱼生物钟研究；随后在美国俄克拉荷马大学动物学系建立了独立的斑马鱼生物钟研究实验室。到 2009年我入职苏州大学，至今已从事时间生物学及生物钟生物学的学习和研究20 多年。特别是回国十余年来，我见证了时间生物学和生物钟生物学在中国的快速发展。2013 年，国家自然科学基金委员会生命科学部、医学科学部会同政策局在苏州联合召开了以“生物钟及其前沿科学问题的探讨”为主题的第 104 期 “双清论坛”。在这次里程碑式的会议上，与会专家对生物钟研究领域取得的进展进行了综述和热烈讨论，凝练出了生物钟生物学领域的关键科学问题，为引领和推动我国生物钟相关研究打下了坚实基础。2015年，经过周密的组织和筹备，“冷泉港亚洲生物节律会议”在苏州召开。来自美国、加拿大、英国、荷兰、日本、韩 国、新加坡、印度和中国的众多学者以及博士后、学生150多人参加这一学术盛会。位于美国纽约长岛的冷泉港实验室曾于1960 年举办了第一次冷泉港生物钟会议。尽管那时尚有诸多悬而未决的问题说并伴随着激烈的辩论，但那次会议见证了生物钟生物学的建立，播下了“生物钟研究的种子”。2007 年，冷泉港实验室在 纽约长岛举办了第二次生物钟会议“Clocks and Rhythms”，展示了47 年前播下的“生物钟研究的种子”，经过萌芽、生根、生长而百花怒放—生物钟研究取得了突破性发展，影响到人类健康、农业和生物保护，以及许多生物学分支领域。8 年后的 2015 年，在苏州举办第三次冷泉港生物钟会议，标志着“生物钟研究的种子”业已从传统上生物钟研究强国传播到中国发芽、生根、生长和开花。2016年，“第29届国际时间生物大会”在苏州召开。“亚洲时间生物学论坛”先后在我国举办过三次， 即2017年在呼和浩特、2019年在苏州及2021年在开封。近年来，很多在国外学习和工作的生物钟研究才俊陆续回到中国，建立实验室并培养年青的生物钟研究工作者，使得我国的生物钟研究队伍不断壮大。

“冷泉港亚洲生物节律会议”与“第29届国际时间生物大会”

当最初阅读本书英文版的时候，我感觉其内容翔实，对生物钟的基本概念和原理阐述清晰，并全面地综述了生物钟研究的最新进展，随计划将本书翻译成中文，以期有助于广大的中文读者。我在苏州大学的研究团队中多名老师和学生参与了这项繁复的翻译工作，包括仲兆民副研究员、胡佳副研究员、钟英斌副教授、 刘超副教授，季成副教授、黄健副教授、刘陶乐博士、张淑青博士、黄国栋博士、 王明勇博士、孙莎博士、李勃博士，原苏州大学系统生物学中心（现四川大学华西医院疾病与系统遗传研究院）的沈百荣教授及其学生赵静怡。每个章节都经过许多次修改、完善和校对。在此，对他们的辛勤付出、倾力帮助和支持，我表示由衷的感谢。

首届“亚洲时间生物学论坛”与“Saporo Symposium on Biological Rhythm”

生物钟研究日新月异。本书中多处提到的，基因组中10%～20%的基因以大约24小时为周期表达，这是10 多年前主要基于DNA 芯片的研究发现。随着高通量测序技术逐渐成熟和成本不断降低，大规模的RNA 测序分析发现哺乳动物主要 器官中多达 43% 的基因呈现强烈的转录振荡。这些节律性表达的基因中有很大一部分属于疾病基因或药物靶基因。许多人类疾病在一天中的特定时间发生，我们吸收、分配、代谢和排泄药物的能力也呈现日变化，这表明生物钟生物学、基于生物钟生物学的时间医学、时间药理学包括时间药效学和时间药代动力学和时间治疗法应该是个体化医学/精准医学不可或缺的部分。

一部许多作者撰写的书籍难免会出现一些错误。当我对原文中有疑问，对原作者发出求助邮件时，他们总是第一时间回复我的问题。例如，当我告知埃里科·赫尔佐克原书第五章中 chemotrophins 一词难以理解后，他很快回复，感谢我发现他们章节中的错误，并表示该词应为 neurotrophins。此外，我还给蒂尔·伦内伯格发邮件，询问为什么原书第十三章的图与图标不符合后，他也十分感谢我指出他们章节中的错误，并告知原书出版社把这些图标顺序搞乱了，希望得以纠正。对于他们及时的帮助和合作，我非常感谢。

信达雅是我们翻译本书所遵循的原则和努力的目标，然而所有可能的翻译不当之处，皆是本人之过，恭请各位读者批评指正。感谢科学出版社同意出版本书的中文翻译版，真挚感谢李悦编辑提出许多宝贵的建议和修改意见，并为本书的顺利出版付出的辛劳。也感谢国家自然科学基金委员会和科技部对本人生物钟研究长期的慷慨资助。

生物钟领域还有很多悬而未决的问题有待解决，例如，是否还有新的生物钟基因？是否还有新的生物钟调节机制？体内的许多生物钟是如何偶联、同步的？ 生物钟研究能否提供解决时差和失眠的方案？就像睡眠一样，生物钟的作用常常被忽视。首先，因为生物钟失调或睡眠不足不会导致即刻死亡；其次，因为我们的身体具有恢复睡眠和生物钟的非凡能力。然而，长期的生物钟失调或长期的睡眠剥夺会严重损害身心健康。把生物钟原理应用到临床预防诊疗，或者说服普通大众不要扰乱自身生物钟而保持身心健康均是无比艰巨的任务。无论是在发现新的生物钟基因和新的生物钟调节机制方面，或在发现新的生物钟控制基因与新的生物钟控制生命过程方面，还是把生物钟原理推广到临床实践和日常生活方面，对生物钟生物学的研究都是任重道远。希望本书中文版的出版，能够有助于吸引更多的生物钟生物学研究者，为生物钟生物学进一步发展发挥微薄之力。

王晗

2022年3月

于苏州独墅湖畔