中国肝癌临床研究有望实现新突破——肝癌治疗“大融合”时代带来的契机

近日，美国临床肿瘤协会(ASCO)的官方杂志《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）在线公布了2018年期间发表在该杂志上引用率最高的50篇文献1。

其中，共有3项中国学者作为第一或通讯作者的研究成果入选榜单，而完全针对中国人群的研究仅有一项，是关于局部进展期食管鳞癌新辅助治疗的III期临床研究2。而唯一入选的关于肝细胞癌（HCC）治疗的临床研究则来自新加坡学者牵头开展的III期临床研究3。

食管癌和肝癌都是中国特色肿瘤，两者在中国的发病率和死亡率均居世界之首。中国学者在食管癌治疗领域获得为世界认可的高级别循证医学证据值得欣喜和欣慰，但同时也不禁令人期许在肝癌治疗研究领域中国学者尽快取得新突破。

中国是全球肝癌发病例数最多的国家。根据世界卫生组织旗下的国际癌症研究机构（IARC）今年2月发布的2020年全球最新癌症负担数据报告显示，2020年，我国肝癌新发410,038例，占全球总例数（905,677）的45.3%4。

中国约80%的肝癌源于乙型肝炎病毒（HBV）感染，在初次诊断时近80%已发展为中晚期，治疗难度大，预后差，与欧美国家乃至日本的HCC存在明显不同。所以，我国HCC诊疗不能生搬硬套欧美日的经验，必须基于中国人群取得高级别循证医学证据，从而制订完善的HCC诊疗规范，指导临床实践。

然而，我国在肝癌诊疗方面开展的基础研究和临床研究起步较晚，因此可以用于指导临床实践的高级别循证医学证据仍来自于由欧美国家专家主导开展的临床研究。

近两年，免疫治疗和靶向治疗药物成为肝癌系统治疗的“主流”，而且其与外科手术、介入等局部治疗手段的相互结合和融合正在彻底改变中晚期HCC的治疗格局，而这股新兴的肝癌综合治疗的“洪流”为中国的肝癌临床研究和真实世界研究实现飞跃创造了绝佳条件，也为中国的肝癌临床科学家实现突破带来了历史性的机遇。

“肝癌研究青年荟”（以下简称“⻘年荟”）于2020年成立，聚焦国内中⻘年医生，集结了全国肝癌外科、介⼊、病理、影像等多学科有志之士。由中山大学附属第三医院名誉院长、广东省器官移植研究中心主任陈规划教授作为总策划，中山大学附属第三医院副院长、中山大学附属第三医院肝脏外科主任杨扬教授负责组织，中国健康促进与教育协会、中华肝脏外科手术学电子杂志等组织提供支持。

2021年3月1日，纳入仑伐替尼等肝癌系统治疗药物的2020版国家医保报销目录正式启用。这些肝癌系统治疗代表药物的临床普及应用被普遍认为将大力助推我国肝癌综合治疗的临床研究和真实世界研究。近日，在肝癌靶向治疗药物仑伐替尼全国医保上市会期间，本平台就加强我国肝癌治疗临床研究的重要性采访了中山大学附属第三医院肝脏外科主任杨扬教授。

记者：系统治疗药物为提升肝癌治疗水平带来哪些机遇？

杨扬教授：自上个世纪50年代以来，我国肝癌外科治疗的研究和临床实践经过几代人的不懈努力取得了较大的成就，肝癌手术治疗水平不断提高。但是肝癌根治性切除术后的总体5年复发率仍达60%左右，即便是小肝癌术后复发率也可达到40%，最主要的原因就是恶性肿瘤的播散转移。中国2003—2015年的癌症统计数据显示，肝癌整体的5年生存率只有12.5%，远低于邻国日本60%的肝癌5年生存率。

肝癌系统治疗药物，尤其是多靶点小分子抗肿瘤药物在近几年的蓬勃发展拓宽了外科手术指征，让那些不可切除的晚期肝癌在肿瘤降期后转化为可手术切除，使以前不能治愈的晚期肝癌患者获得治愈的机会。另外系统治疗药物在预防肿瘤数目较多、肿瘤整体容积较大、合并微血管侵犯、大血管侵犯或Ⅱb期以上的患者的术后复发，以及复发后的治疗的临床实践也在不断推进，这些都有望进一步提升肝癌手术后的生存率。

记者：为什么肝癌治疗需要中国研究，中国数据和中国声音？

杨扬教授：当前肝癌的系统治疗药物多来自由国外专家学者设计和开展的临床研究，虽然也有不少研究纳入了中国患者，但总体而言，这些研究是针对全球人群；然而，我国的HCC在流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略手段、疗效及预后方面与欧美国家的肝癌存在巨大的差异，因此治疗策略需要依据中国数据来制订。

其实从一些现有的III期临床研究的中国亚组人群的数据分析结果中，我们已经能看到中国人群的特殊性，比如 III期临床研究REFLECT的中国人群数据分析结果提示，对于乙肝相关的不可切除的肝癌，仑伐替尼一线治疗相比索拉非尼带来的OS获益更大。

记者：为什么“肝癌研究青年荟”聚焦综合治疗？

杨扬教授：肝癌治疗越来越依赖多学科综合治疗，越来越需要精准和个性化，这些新要求正在推动肝胆外科的变革。但是目前，在全球范围内，还鲜有大样本、前瞻性的肝癌综合治疗的临床研究结果公布。

我国拥有的⼤量病⼈病例资料，若能够整合资源加以合理利用，⼀定能为肝癌的规范化治疗提供有利的循证医学证据；同时，还能在肝癌的基础研究，包括新药开发、优化防治⼿段等领域为世界做出更大贡献。

因此，我们希望能够通过搭“肝癌研究青年荟”这样一个平台，开展临床研究，探索靶向和免疫治疗药物与外科、介入等局部治疗手段的不同组合方案的临床使用价值。当然这些探索不是大型的临床研究，但是我们可以从这些临床研究数据结果中发现更多具有临床意义和价值的治疗线索。

记者：肝癌系统治疗药物被纳入医保报销目录对于促进开展临床研究有何意义？

杨扬教授：免疫和靶向药可提升肝癌治疗疗效，这是一个技术上的进步。但是如果仅有少部分患者用得起这些药物，而绝大部分人不能从中获益，那这个技术就没有产生大规模的社会效益，也不能造福更多的病人。所以这些药物进入医保可以确保更多患者有可能从中得到生存获益，从而把先进技术转化为病人长期存活带来的社会效益。

同时，当有更多的病人用得起这些药物时，就能产生大量的关于疗效和安全性的数据，尤其是这些药物与不同局部治疗手段组合方案所带来的综合治疗的数据，而对于这些真实世界数据的分析结果可指导更多的研究的设计和临床实践。

记者：为什么“肝癌研究青年荟”聚焦青年医生？

杨扬教授：当前，越来越多的年轻医生特别愿意积极参与临床研究，包括外科医生。很多外科医生以前可能仅专注于外科手术的技术提升，但是在肝癌治疗的“大融合”时代，他们也开始关注综合治疗。

目前，肝癌治疗提倡外科、介入、病理、影像等多学科（MDT）的治疗模式，其背后的理念是要以病人为中心，以疾病为中心，而不是以科室为中心。但这就要求外科医生“内科化”，在精进手术技术的同时，夯实内科学基础，并更新知识储备；也就是说除了要深⼊了解各大肝癌诊疗指南外，还要能够从最新指南中提炼出疾病、检验、诊断、治疗药物之间的关系，并细化临床路径。而在这个复杂的认知和诊疗行为的“进化”和“演变”过程中，中、青年肝癌专家无疑会成为推动学科发展、完善临床诊疗的中坚力量。

目前参与“青年荟”项目的中心都是一些国内规模比较大，等级比较高的医院，因此入组病人的来源较好，治疗规范性较强，各方参于和投入的积极性较高。

记者：肝胆外科医生除了需要具备开展临床研究的思维，还需要具备什么样新的能力、新的素质来主导未来的潮流？

杨扬教授：除了会用刀，外科医生还要具备其它几个缺一不可的能力。

首先要能看得清。每年CT以及各种DSI、ICT、MR影像学技术都有很多的新的进展。看得清和看得懂就是能充分运用好辅助临床诊断的这些影像技术带来的数据，这是外科手术所依赖的最基本和最核心的东西。

其次就是要盯得住。面对很多处于复杂阶段的疾病，医生需要掌握病人的全身情况以全面评估，不能顾此失彼。比如在设计手术时，要考虑其它器官的保护，要考虑并发症的预防，不能解决了局部问题，但让全身问题要了命，这就需要盯紧整体。

最后在综合治疗时代，外科医生要懂内科，除了用好刀，还要会玩药，因为肝癌是全身性疾病，因此光靠手术是解决不了所有的问题。所以用好全身性武器，对于外科医生是一种需要培养的新的能力。当然怎么用，什么时候用，如何组合用，这些都需要研究和探索。所以我觉得“青年荟”对于处于肝癌治疗新时代的医生来说是有益处的。

参考文献：

1.Top 50 Most-Cited Journal of Clinical Oncology Articles From 2018， J Clin Oncol: 39: 1311-1313, 2021

2.Yang H, Liu H, Chen Y, et al: Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery along for advanced squamous cell carcinoma of esophagus[NEOCRTEC5010]: A phase III multi-center, randomized, open-label clinical trial, J Clin Oncol: 36:2796-2803, 2018

3.Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, ete al: SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma, J Clin Oncol: 36:1913-1921, 2018

4.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf