临床思考：NMOSD患者自体造血干细胞移植后，激素治疗是否仍要继续？

近期一名视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者咨询，她在我院血液科接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT），移植术后已2月，是否仍需继续服用补钾补钙药物。此时，我才注意到，患者移植后并未服用激素和免疫抑制剂。那么，该患者是否仍要服用激素治疗呢？

作者：周迪（南京鼓楼医院血液科），邱树卫（南京鼓楼医院神经科）

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概述

简单说一下，NMOSD急性期常规治疗方案为激素联合丙球冲击，有条件者可选择血浆置换；序贯治疗阶段主要为激素缓慢减量维持加上免疫抑制剂，效果不佳者，目前比较推崇靶向药利妥昔单抗，也取得不俗的成绩；当前，针对NMOSD的靶向药也不断推陈出新。而自体造血干细胞移植技术尚因适应证、技术门槛及价格因素等原因，目前还没有成为NMOSD指南推荐治疗方法。

而利妥昔单抗治疗NMOSD，通常半年用药一次，期间不再继续使用激素，已成为NMOSD治疗不错选择。另外，不少单位已经开展间充质干细胞移植，安全性不错，但术后仍在继续使用激素。那么，造血干细胞移植后，激素或免疫抑制剂是否仍需要使用？毕竟这方面的案例很少，大家都没有直接经验。

然而，这名患者做移植的目的就是为不使用激素，并且这已是她第二次移植。她约20岁左右出现双眼视物模糊与肢体麻木，被诊断为多发性硬化，采用激素与丙球治疗未好转，在我院第一次接受auto-HSCT治疗，术后16年没有复发，直到去年4月复发就诊于神经科，血清AQP4阳性，修正诊断为NMOSD，10月份再次auto-HSCT治疗。

我甚至都疑惑，患者16年没有复发，当再次出现症状时候，究竟应该算是复发，还是不幸地两次罹患同一病。这是题外话。

关键是这16年，患者没有服用任何药物

提出“自体造血干细胞移植之后是否还需要激素与免疫抑制剂”这个话题，其实也就是讨论，auto-HSCT有效性如何，先不谈安全性。便与血液科同事复习、讨论相关文献。只是，自体造血干细胞治疗多发性硬化报道较多，治疗NMOSD的报道不多，有两篇回顾性分析与一篇前瞻性研究。

文献1[1]：2015年一篇报道，多中心回顾性分析，收集2001-2011年16例接受auto-HSCT患者，中位随访时间47个月，结果：3例（19%）患者无进展，未服用药物；13例进展或复发，继续服用药物；3年与5年无复发生存期所占比例分别是31%与10%；3年与5年无进展生存期比例均为48%。

文献2[2]：2018年一篇报道，回顾性分析，2002-2015年新加坡3例接受auto-HSCT患者。Case1移植后5年内仍复发4次，但移植前EDSS评分6.5分，5年后维持于3分，也就是有复发，但无进展；Case2移植后4年无复发，且移植前EDSS评分6.5分，4年后降至2分；Case3 移植后13年没有复发，移植前EDSS评分3分，13年后维持在1分。

需要说明的，接受移植的患者均为难治性NMOSD，意思是常规治疗仍反复发作，才接受移植的。能取得如此结果已相当不错，然而文献2中没有交代移植之后是否服用药物。吊诡的是，第二篇文献，2015年10月投稿，2018年6月接收，杂志与作者都很有耐心。

文献3[3]：2019年梅奥在Neurology发表一篇前瞻性研究，时间2008-2016年，供纳入13例患者，平均年龄42岁（19-51岁），中位随访时间57个月（约5年）。其中一例合并SLE，移植10个月后死亡，其后续研究便排除合并SLE患者。一共12人接受移植，并完成随访。所有患者在移植之后，不再服用激素与免疫抑制剂，一旦复发需要继续用药。提炼三条重要信息如下：

（1） 11人随访大于5年，1人随访不到3年。只有2例复发，10例（83%）没有复发，而且活动能力在第五年的时候明显改善，EDSS评分下降，NRS评分升高。

（2）12人中，有两人在移植前与移植后AQP4抗体均阳性，这两例患者分别在移植后2年与1.5年后复发。这表明，如果移植后抗体仍阳性，2年内复发的风险高。

（3）12人中，有两人在移植后6个月复查AQP4抗体均转阴性，但是分别在移植后第四年与第二年抗体转阳性，然而可喜的是，这两例5年都没有复发。这表明，如果移植后抗体转阴，即使两年后转阳性，其5年复发的风险仍然非常低。

据此文献，自体造血干细胞移植对于NMOSD治疗真是大有可为。同样，据此研究，移植后停用激素与免疫抑制剂是可行的。但是对于移植后抗体仍阳性的患者，仍需密切观察，其在2年内复发的风险较高。

为什么文献3取得的成就要显著优于文献1所报道的？

这值得思考，两者最大的区别在于移植前预处理的方案不同，文献3中加用利妥昔单抗。

医学上任何治疗不谈安全性，只谈有效性，都是耍流氓。auto-HSCT最大的风险仍然是感染，尤其是移植期间骨髓抑制，白细胞显著减少，前文所举那例患者就在移植期间就发生腹腔感染，但随着白细胞恢复和抗生素使用，感染相关死亡风险显著降低。NMOSD移植相关死亡率数据鲜有。来看一组多发性硬化患者的移植相关死亡率[4]，从1995–2000年的7.3%显著降低至2001-2007年的1.3%，进一步下降至2008-2016年的0.7%，到2012–2016只有0.2%。

当前，针对NMOSD的靶向药物陆续面世，而且取得不俗成绩，可以让患者摆脱长期服用激素和免疫抑制的痛苦。自体干细胞移植技术亦以其突出的优势，或成为NMOSD一项重要选择，未来有 “治愈”NMOSD的可能性。期望自体造血干细胞技术进一步发展与优化，为NMOSD患者带来更大的福音。

参考文献：

1.Greco R, Bondanza A, Oliveira MC, Badoglio M, Burman J, Piehl F, Hagglund H, Krasulova E, Simoes BP, Carlson K et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation in neuromyelitis optica: a registry study of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party. Mult Scler 2015, 21(2):189-197.

2. Hoay KY, Ratnagopal P: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the Treatment of Neuromyelitis Optica in Singapore. Acta Neurol Taiwan 2018, 27(1):26-32.

3. Burt RK, Balabanov R, Han X, Burns C, Gastala J, Jovanovic B, Helenowski I, Jitprapaikulsan J, Fryer JP, Pittock SJ: Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for neuromyelitis optica. Neurology 2019, 93(18):e1732-e1741.

4. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, Nicholas R, Sormani MP, Saccardi R: Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017, 13(7):391-405.