“非霍奇金淋巴瘤的个体化诊治策略的创新和应用”

作者：导报

来源：中华医学信息导报

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前增长速度最快的恶性肿瘤，分B和T/NK细胞两大类型，该病发病年龄趋向年轻化，部分亚型无标准治疗方案，预后极差，对社会和家庭影响极大。针对急需提高其治愈率和降低治疗合并症、毒副反应这一关键问题，中山大学肿瘤防治中心的林桐榆教授带领课题组历经10余年，在国家自然科学基金及省部级等课题资助下，致力于明确淋巴瘤的病理诊断，探索有效的治疗方案和维持治疗策略，发现NHL亚型的预后指标并建立预后模型，降低NHL的治疗合并症。项目取得了拥有自主知识产权的研究成果，淋巴瘤病理诊断准确率和治愈率得到了显著提高。在2017年中华医学科技奖的评审中，林桐榆团队的“非霍奇金淋巴瘤的个体化诊治策略的创新和应用”项目荣获一等奖。

林桐榆团队合影

B细胞性NHL的个体化诊疗策略

恶性肿瘤的发病率在不断上升，中国是乙肝大国，肿瘤患者伴乙肝非常常见。通过比较同时期的住院患者中NHL与其他肿瘤乙型肝炎病毒（HBV）感染的发生率,发现B 细胞性NHL较T细胞性NHL的HBV感染率更高；研究发现，与乙肝表面抗原（HBsAg）阴性的患者比较，HBsAg阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者年龄较轻，更晚期，预后更差。通过检测B细胞淋巴瘤淋巴结HBV-DNA和相关蛋白，HBsAg阳性的患者组织中有高浓度的HBV-DNA，提示慢性HBV感染可能是B细胞淋巴瘤的致瘤因素之一，HBV感染在B细胞淋巴瘤的发生发展中扮演重要作用；研究证实拉米夫定能有效预防难治复发NHL治疗过程中的乙肝再激活，并且有效减少接受大剂量化疗和自体干细胞移植（AHSCT）的HBsAg阳性NHL患者化疗相关乙肝再激活的发生率。化疗患者的肝功能异常，不一定都由于HBV引起，而化疗期间HBV-DNA升高，也不一定引起肝功能损害，要判断肝功能异常是否由于HBV所导致，必须监测HBV拷贝数，恩替卡韦比拉米夫定能更有效预防NHL 治疗过程中的乙肝再激活，并减少肝炎发生率和化疗中断率。因此对于HBsAg阳性的DLBCL患者，尤其是高危患者，建议在治疗前预防性使用恩替卡韦预防HBV再激活，而且建议服用药物至少超过6个月，保障患者治疗顺利开展，更有效预防乙肝再激活对患者生活甚至生命的影响。

非交叉耐药联合化疗是治疗淋巴瘤的一类有效治疗方式，化疗剂量强度是影响NHL疗效的一个关键因素,提高药物剂量或缩短用药间隙, 均可提高剂量强度。团队在国内首次开展前瞻性随机对照研究，比较常规CHOP-21（三周）方案和缩短间隙的CHOP-14（双周）方案治疗对未能使用美罗华治疗的NHL 患者的治疗效果，研究结果证实CHOP-14方案较CHOP-21方案显著提高高危B 细胞淋巴瘤（IPI≥2 分）的治疗效果（CR 率分别为80.4%和66.0%， P =0.034），为不能应用美罗华的高危型贫穷患者打开了另一条提高疗效的途径；随着二十世纪美罗华的上市及应用，团队进行了前瞻性研究对比R-CHOP方案与CHOP 方案疗效及毒性的研究，研究结果证实， R-CHOP方案较CHOP方案更能显著降低治疗失败率，但并不同时增加化疗毒副反应，为利妥昔单抗在我国的推行起着促进作用。进一步研究发现，对于亚洲高危型DLBCL患者，一线治疗取得完全缓解后，口服依维莫司维持治疗，能有效降低肿瘤的复发率。

如何在治疗前评估患者的预后，对于治疗效果的评估非常重要。通过回顾性分析发现，在接受以美罗华为基础治疗的DLBCL患者中，与免疫相关的血液中淋巴细胞数与单核细胞数的比值（LMR）可作为评估患者预后的有效指标，低LMR值的DLBCL患者预后更差，可能与患者的免疫微环境有关；通过将肿瘤组织Ki-67表达量与DLBCL亚型相结合的研究发现，肿瘤组织高表达Ki-67者预后更差，其中肿瘤组织高表达Ki-67的non-GCB亚型患者预后最差；发现DLBCL患者肿瘤组织中Beclin 1的表达量与患者B症状、Ann Arbor 分期Ⅲ-Ⅳ期、国际预后指数（IPI）≥2 分、高水平血清乳酸脱氢酶相关，表达Beclin 1的DLBCL患者预后越好；肿瘤组织B细胞活化因子受体（BAFF-R）阳性的DLBCL患者，R-CHOP 方案治疗后的有效率更高；而对于滤泡性淋巴瘤（FL），肿瘤组织高表达BAFF-R，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较低表达者显著更差；研究还发现淋巴结侵犯、首程疗效和IPI评分在MALT淋巴瘤（黏膜相关淋巴组织淋巴瘤）可以独立的识别预后不良的亚组，对患者的OS或PFS 有重要影响；病理及分子指标研究发现，大细胞亚型较非大细胞亚型预后更差，首次发现PIK3CA作为一种新的分子预后指标，胞浆阳性表达在胃肠组MALT淋巴瘤中可以识别PFS 较差的一组；FOXP1蛋白在胃肠MALT 淋巴瘤向DLBCL转化中起推动作用。

NK/T 细胞性NHL 的分期与治疗

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）在亚洲的发病率远高于欧美国家，好发于中青年，对社会和家庭影响极大。ENKTL 的分期目前使用淋巴瘤传统的Ann Arbor分期系统，而Ann Arbor分期原本是为霍奇金淋巴瘤而设计，已有研究证实，其未能有效预测患者预后。团队通过回顾性研究，发现相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻腔病变或局部淋巴结累及均为影响预后的高危因素，基于此提出了ENKTL的新分期模型：Ⅰ期，病灶局限在鼻腔或鼻咽，无局部侵犯；Ⅱ期，病灶局限在鼻腔或鼻咽，伴有肿瘤局部侵犯（包括相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯等）；Ⅲ期，局限性病灶伴有区域淋巴结侵犯（颈部淋巴结侵犯）；Ⅳ期，非鼻型病变或肿瘤广泛侵犯（膈肌上下均有淋巴结侵犯、远处转移或骨髓侵犯）。为验证ENKTL新分期模型的合理性，团队通过对国内19 家中心开展扩大验证，证实ENKTL新分期模型较Ann Arbor分期更合理的区分患者的生存期，各分期的病例分布也更均衡。为了验证新分期模型是否适用于非中国大陆地区的ENKTL患者，课题组同时在ENKTL同样高发的新加坡、韩国及中国港澳地区开展前瞻性研究，分析结果同样证实ENKTL新分期模型适用于非中国大陆的ENKTL患者。

对于T 细胞性或N K 细胞性淋巴瘤的治疗，目前尚缺乏有效的免疫靶向治疗药物，加之此类淋巴瘤较B细胞性淋巴瘤更具有侵袭性、对化疗药物的反应更差，如何有效改善此类患者的预后，探索有效的治疗手段，也是具有深远的社会和现实意义的问题。团队在前期研究的基础上，设计、开展了比较非交叉耐药的C I D - A T T （ A l t e r n a t i n g triple therapy；CHOP-B、IMVP-16和DH AP 每3 周交替治疗）方案联合放疗（50~55 Gy）与单用CHOP方案联合放疗（50~55 Gy）作为早期初治结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者一线方案的Ⅱ/Ⅲ 期随机对照临床研究。研究结果显示，非交叉耐药的CID-ATT联合放疗组较单用CHOP方案联合放疗组5 年总生存率分别为64.2%和34.5%（P =0.023），5年PFS分别为60.5%和32.0%（P =0.016）。证实CID-ATT 较CHOP更适合作为早期初治ENKTL的诱导化疗方案；诱导化疗方案后获得完全缓解后序贯放疗，可显著性提高ENKTL的生存率；CID-ATT 序贯放疗可提高早期初治ENKTL患者的生存期；通过对新确诊的63例老年早期（Ⅰ/Ⅱ期）NK/T细胞淋巴瘤患者回顾性分析，发现放射治疗对于早期NK/T细胞淋巴瘤的老年患者具有重要意义，而PGEMOX/GELOX化疗方案较其他方案更加有效；此外，还发现吉西他滨、奥沙利铂和左旋门冬酰胺酶（GOLD）化疗方案可作为初治的ENKTL的一个高效且安全的治疗方案；对于进展期（Ⅲ/Ⅳ 期）NKTCL患者，化疗后放疗能提高患者的生存率；在体外研究中，依维莫司可有效抑制T细胞淋巴瘤的生长，提示依维莫司联合其他抗肿瘤治疗有望改善T细胞性淋巴瘤的疗效。

EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是一种全球普遍感染的γ疱疹病毒，全球约90%的人群普遍感染。已证实EBV与多种肿瘤密切相关。研究发现外周血EB 病毒DNA拷贝数（EBV-DNA）可作为NK/T细胞淋巴瘤患者可靠的预后评估、疗效判断和复发监测的血清学标志物， 2个疗程化疗后血浆EBV-DNA阳性的患者，可能需要接受更强治疗手段来提高患者生存率。

淋巴瘤多中心病理会诊分型研究

NHL的病理形态复杂多样，肿瘤组织的病理分型、肿瘤的不同分期，以及不同地域人群之间的预后差异较大,不同亚型的治疗效果及预后相差甚远，因此正确的分型对指导个体化治疗非常重要。国际上，美国、英国等国家对淋巴瘤各亚型的发病情况都有详细报道，NHL在美国男女中的发病率均排列在第五位，但我国尚缺乏全国范围淋巴瘤发病率的系统调查数据。因此，团队2002年在国内首建淋巴瘤多学科会诊团队，至今为止为国内外4000多例疑难病例明确了诊治策略；联合40个病理学专家及15个肿瘤学专家，对5000多例重新进行中心会诊；耗时2年总结了中国南方12家医院2002—2006年5349例淋巴瘤患者按世界卫生组织2008分型的病理情况。研究结果显示，4801例（89.8%）确定诊断为淋巴瘤，548例（10.2%）因提供材料不足以确定是否为淋巴瘤，为误诊病例（淋巴组织反应性增生、粒细胞肉瘤、鼻咽癌等）。本研究共统计分析了4804例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤408例，占8.49%； NHL4396例，占91.54%。在4396例NHL 中，B细胞NHL3222例，占73.29%；T细胞NHL1128例，占25.66%；未分类41例，占0.93%；复合性淋巴瘤5例，占0.11%。该研究统计B细胞性淋巴瘤患者占淋巴瘤患者总数的67%，与亚洲国家（60%~77%）相似，比西方国家（76%~90%）要低，其中DLBCL 为最常见类型, 该研究占所有病例4 0 % ，与亚洲其他国家（33%~50%）、西方亚裔（28%~39%）相似；T或NK细胞淋巴瘤患者占比，该研究组为23%，与日本（25%）、韩国（23%）、泰国（20%）相似，比美国（5.4%）、英国（10%）要高。

9个国际首次和1个亚洲最大

①国际首次发现HBsAg阳性的DLBCL患者治疗前预防使用恩替卡韦与拉米夫定均能有效减少HBV再激活，而恩替卡韦较拉米夫定更能有效降低HBV再激活，减少HBV相关性肝炎和化疗中断的比例。项目研究结果具有国际先进性，被评为2013年美国临床肿瘤大会的最佳研究，文章发表于国际顶级杂志JAMA期刊上，并被国际NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南和中国诊疗指南采纳及推广。

②国际首次发现LYN等与中国DLBCL有关的突变基因，且首次发现在DLBCL中DNA 损伤应答缺陷与修复基因的不稳定有关，从基因生物学水平阐述了国人B细胞淋巴瘤的致病因素，填补了我国有关NHL的基因遗传信息空白。

③国际首次建立了针对ENKTL的分期系统，较传统为NHL设计的Ann Arbor分期，能更好预测患者预后，指导各期合理的治疗模式，通过该分期系统指导的治疗能提高患者的治愈率。

④国际首次发现肿瘤组织Beclin 1水平是影响ENKTL患者预后的独立危险因素。

⑤国际首次发现肿瘤组织BAFF-R 表达水平是影响B细胞NHL的独立危险因素，可准确预测患者预后及评估疗效。

⑥国际首次提出CHOP-14方案较CHOP-21方案更能提高未使用美罗华治疗的高危B细胞NHL的疗效，但使用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，缩短化疗间歇不能提高疗效。既为未能使用美罗华的贫穷患者提供提高疗效的策略，同时也可减少剂量密集型R-CHOP 治疗的毒性。

⑦国际首次提出放射治疗能显著提高老年早期NKTCL患者的治愈率， GEMOX/GELOX化疗方案更安全，成为国内、外老年NKTCL患者的治疗依据。

⑧国际首次提出环孢素A 联合强的松对难治复发血管免疫母T细胞淋巴瘤安全有效，为难治复发血管免疫母T细胞淋巴瘤的治疗提供依据。

⑨首次提出GOLD化疗方案对初治ENKTL患者的有效性和安全性。

⑩开展亚洲地区规模最大的淋巴瘤多中心病理会诊，是目前中国淋巴瘤病理分型资料最齐全的报道，填补了我国淋巴瘤分型数据的空白，将我国淋巴瘤病理诊断准确率提高了10%~20%。

国际影响与社会贡献

基于研究的先进理论和创新成果，团队先后在JAMA 、Blood 、J Exp Med 、Ann Oncol 、Clin Cancer Res 等国际权威期刊发表论文20篇，单篇最高影响因子达到37.684，总影响因子132.377，总被引449次，他引396次。成果在国际大会报告7次，每年全国大会均有相关报告。主编《恶性淋巴瘤诊断治疗学》和《恶性肿瘤靶向治疗学》书籍，负责《临床肿瘤学》教材淋巴瘤章节编写，起草NCCN 指南淋巴瘤中国版、《中国淋巴瘤指南和共识》。组办全国淋巴瘤会议11次，学习班25次，参加人数超1万人次。这些在活领域的个体化诊疗策略的创新及应用，取得了拥有自主产权的研究成果，在国内外100多家医疗机构推广应用，淋巴瘤病理确诊率提高了10%~20%， B细胞NHL治愈率提高了10%~20%，NK 和T细胞NHL治愈率提高了20%~30%。

中国淋巴瘤每年新发患者数超10 万，其中B细胞性NHL约7万，NK / T 细胞性NHL约3万，运用项目的研究结果，B细胞性NHL患者1万余人获益， NK/T细胞性NHL患者1万余人获益。研究结果的综合应用，有效提高了患者治疗的有效率和安全性，改善了患者生存质量，挽救了我国广大劳动力，使更多的患者重返工作岗位，为家庭、社会创造出更多的价值。成果在国内外100多家医疗机构推广应用，提高了我国活的诊疗水平，取得了重要的科学价值和社会效益。