Nature自然科研：喝茶，真能抗癌吗？

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原文作者：Michael Eisenstein

研究人员正在努力将有关绿茶的可观的临床前研究发现转化为实实在在的益处。

啜饮清茶一杯，可谓人生一大乐事——世俗烦忧皆抛脑后。但是，有人认为这种提神醒脑的饮品可能具有更大的滋养效果：有证据显示，茶或是茶的部分化学成分能够抗癌。这种前景极具吸引力，但是经过几十年的人口健康研究，甚至于癌症患者身上的临床试验，学界依然无法在此问题上达成明确共识。

绿茶含有儿茶素，包括表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。

图片来源：iStock/Getty Images Plus

研究人员在观察到癌症发病率的地域性差异后，尝试鉴定与之相关的生活方式因素。在此过程中，研究人员发现茶，尤其是绿茶可能具有预防癌症效果的线索。“人口研究清楚地表明，在亚洲国家，尤其是日本和中国，临床显著前列腺癌的发病率明显较低，而该地区的茶消费量占全球总量的35%。”美国莫非特癌症研究中心的癌症预防研究人员Nagi Kumar说，“正是因为那些初步研究结果，我们才开始深入研究起来的。”

20世纪80年代和90年代的早期流行病学调查杂乱无章，难以解读，而且得出的结果是互相矛盾的，但是旨在探索茶的成分分子对于癌细胞的药理效果的实验令人鼓舞。“这些化合物在许多实验模型和细胞培养系统中都表现得很好。”威斯康星大学麦迪逊分校的癌症研究人员Hasan Mukhtar说。

但是在化学预防领域，许多人的一腔热情被临床试验结果浇灭了——临床试验或是没有得出有效结果，或是只显示出轻微效果。“当别人问我茶是否能预防癌症时，我会说‘能吧，不能吧，也许吧’。”从事茶成分药理学研究已逾30年的罗格斯大学教授杨中枢说。“动物研究结果十分可观，但是人类研究并未产生明确结论。”

细观茶叶

绿茶的药用价值主要与儿茶素有关。其中最重要的当属表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，一杯绿茶中的儿茶素通常包含60–65%的EGCG，浓度可达咖啡因中含量的10倍。EGCG对培养的癌细胞和小鼠肿瘤模型都具有非常显著的药理效果（参见“一杯茶的临床潜力”）。“动物研究显示EGCG是活性最强的化合物。”杨中枢说。但是在许多情况下，对于动物有效的剂量可能并不适用于人类；在某些研究中，动物在实验期间只饮用绿茶或包含儿茶素的溶液。

杨中枢指出，EGCG的一大显著特点是对大量不同的生物分子具有强大的亲和力。Kumar说这种亲和力意味着EGCG会“影响大量的癌变标志物”。一个常见发现是EGCG会引起肿瘤细胞自毁，这个过程被称为细胞凋亡；但是邻近健康组织不会受到影响。Kumar认为EGCG可能是通过抑制蛋白酶体做到这一点的，癌细胞会利用蛋白酶体分解原本会促进细胞凋亡的生物分子。EGCG和其他儿茶素也能够阻止有毒活性氧类（ROS）形成，这些活性氧类会造成严重的细胞损伤，促进癌细胞生长。

这种种机制究竟通过什么方式促进形成EGCG的整体抗癌效果，研究人员一时还难以确定，但是大量临床前研究已经清楚地证明了EGCG的潜在治疗价值。2009年杨中枢发表的一篇综述发现，在已发表的147项涉及茶或茶萃取物的动物研究中，有133项证明了茶或茶萃取物对于多种癌症具有有效预防或生长抑制作用【1】。但是，原因不仅仅在于EGCG：EGCG在细胞培养物中会独立产生强效作用，但是似乎无法独立在机体中产生治疗效果。“仅有EGCG在体内环境中并不会发生作用。”Kumar说，“得将所有儿茶素混合起来使用。”

可惜，茶对于人类的医疗价值一直难以得到证明。大部分的早期流行病学调查都采用个案对照研究，即查看癌症患者的病史、生活方式和潜在病原的环境暴露史，并与特定群体中的健康个体进行对比。许多研究人员在这些研究的基础上提出饮用绿茶能在一定程度上预防癌症，但是荷兰马斯特里赫特大学的流行病学家Piet van den Brandt提醒应该谨慎一些。他说：“这些个案对照研究是在上世纪70到90年代完成的，很多人怀疑其中可能存在回忆偏差或选择偏差。”这类研究的一个缺点是它们依赖于研究对象对于过去行为的自陈报告。此外，研究结果可能受到癌症患者确诊时的生活方式变化的影响，如饮食发生改变。因此，van den Brandt等人更偏向于队列研究——对大规模群体进行为期多年的前瞻性追踪。

流行病学研究在调查茶的效果时所得出的结论还可能因为其他对健康具有更大影响的生活方式因素而蒙上一层不确定性，比如吸烟。1994年，一项来自上海的高引个案对照研究显示，绿茶对食道癌具有性别特异性预防效果【2】。但是，杨中枢（未参与研究）解释说之所以只在女性群体中观察到防癌效果，是因为在研究进行期间，75%的男性吸烟，而仅有极少数女性吸烟。剔除这一混杂效应后的数据表明，饮茶和癌症风险下降60%相关——只限于不吸烟的人。

虽然面临诸多挑战，但是已有若干大型队列研究证明了绿茶对于防癌的一些有益效果。2016年发表的一项研究追踪调查了超过16.4万名中国男性在1990年到2006年间的健康状况，将经常饮用绿茶与癌症死亡风险下降8–21%关联了起来【3】。在欧洲，van den Brandt及其同事从1986年开始，一直在追踪茶和其他饮食因素对于12万中年男性和女性的长期健康的影响。他们的研究是荷兰队列研究（Netherlands Cohort Study）的一部分。Van den Brandt发现，就男性而言，随着饮茶增加，癌症死亡率、心血管疾病死亡率和整体死亡率均有所下降【4】。“但是这种关系似乎是非线性的——存在最佳摄入量。”他说。每日饮茶三杯，效果最佳。有趣的是，对于茶和咖啡饮用量几乎相等的男性，其死亡率下降幅度最明显，这表明咖啡可能也具有有益健康的效果。不同于上海的队列研究，van den Brandt没有在饮茶的女性身上观察到明显的有益健康的效果。

寻找答案

许多研究团队都通过临床试验探究绿茶对于癌症的影响。在这些试验中，EGCG和茶的其他成分被当作治疗剂或预防剂使用。由于泡茶的方式有很多，不同方式会影响一杯茶的浓度和容量，进而可能影响茶对人的生理性效果，因此临床研究人员一般采用界定清晰的茶萃取物——复制了一杯浓绿茶的儿茶素成分，并且能以胶囊形式摄取。

许多试验都将重点放在茶萃取物的安全性和生物利用度上，生物利用度是一个突出问题，因为EGCG会快速排出体外。但是，口服绿茶萃取物也表现出一定的抑制前列腺癌和结肠直肠癌进展的潜力【5，6】。2006年，意大利的一项小型研究显示，此类萃取物或许能预防癌前前列腺增长转变为癌症【6】。研究分为30人的治疗组和30人的安慰剂组，一年后，在治疗组中仅观察到了一例恶性肿瘤，而在安慰剂组观察到了9例。Kumar及其同事在2015年开展的一项临床试验未能证明绿茶对于预防前列腺癌具有统计显著性效果，不过他们观察发现，相对于安慰剂组，治疗组的某些癌前病变有所减少【7】。“对于一种潜伏期如此之长的疾病，我认为这项发现非常了不起。”

茶萃取物比现泡茶容易再现，但是也存在一定的安全隐患。截至目前，临床试验中发生的不良事件基本上都是微小可控的；在某些情况下，更多的是因为咖啡因而非儿茶素。但是杨中枢提醒说，高剂量的EGCG会带来肝毒性风险，这个问题已在一般为了减重而服用高剂量OTC茶制膳食补充剂的人群中出现了。“我还没发现因为饮茶而引发肝毒性的，”他说，“但是当你把一切融合进一个胶囊中就不一样了，目前已有30多份因为茶制膳食补充剂引发毒性的临床报告。”不久之前，欧洲当局建议对这类补充剂展开进一步的调查，可能预示着将收紧监管要求。

这个问题之所以引起关注，是因为截至目前在试验中观察到的微弱抗癌效果表明，要真正起到预防癌症的作用，所需的EGCG剂量可能要高于一杯茶所含有的量。若干研究团队正在探索运用基于纳米技术的策略，更加有针对性地利用儿茶素的这种效果。Mukhtar及同事已经开发出了一种胶囊化EGCG剂型，它在临床前模型中可以靶向前列腺组织，抑制肿瘤生长。新加坡科技研究局生物工程与纳米科技研究院的Motoichi Kurisawa及其同事甚至发现，EGCG本身可被修改为药物递送工具，不仅能在机体内运送其他抗癌药，还能增强它们的药效。Kurisawa团队已经在小鼠模型中证明了这些EGCG纳米载体的有效性，包括一种剂型的肾癌药舒尼替尼，它可以显著缓解与正常给药方案相关的毒性。Kurisawa指出，舒尼替尼的一般注射剂量为40毫克/公斤体重。“但是，按照5毫克/公斤的剂量注射我们的纳米复合体，我们观察到了非常显著的肿瘤生长抑制效果。”他说。

苦涩之味

由于只有非常有限的临床效果证据，在制定癌症研究预算时，茶越来越难成为考虑重点。“现在如果你研究的是绿茶，你无法得到任何资助。”Mukhtar说。

在杨中枢看来，这是化学预防研究面临的普遍问题。人体内的干预研究费用高昂，而且一般鲜少出成果。一个著名的例子是十年前的硒与维生素E预防癌症的随机对照试验（SELECT），耗资1.14亿美元，却没有发现任何有益效果。身为一家大型癌症研究中心的临床研究人员，Kumar抱持着一种更加乐观的看法，但是她也承认天然产品和化学预防面临着来自更加强大的新疗法的激烈竞争，比如已经开始产出可观成果的免疫疗法。“我们总是排在别人后面。”她说。缺乏强大的商业模式使问题更加严峻：制药公司没有动力进行投资，对一种便宜而常见的产品开展试验。

一直以来，未能证明茶具有直接的抗癌效果，令人大感失望，同时这也突出了研究食物和天然产品的医疗价值所固有的困难。但是，杨中枢在其他类型的研究中看到有更强大的证据证明茶的健康效果，这或许也有助于降低长期患癌风险，比如通过预防代谢综合征的发生。“如果茶能够减轻体重，降低心血管疾病的发病风险，那样也能降低患癌风险。”他说，“我们希望大型队列研究可以为我们提供更加有理有据的答案。”

原文以Tea’s value as a cancer therapy is steeped in uncertainty为标题

发布在2019年2月6日《自然》OUTLOOK上

参考资料：

【1】Yang, C. S., Wang, X., Lu, G. & Picinich, S. C. Nature Rev. Cancer 9, 429–439 (2009).

【2】Gao, Y. T. et al. J. Natl Cancer Inst. 86, 855–858 (1994).

【3】Liu, J. et al. Eur. J. Epidemiol. 31, 853–865 (2016).

【4】van den Brandt, P. A. Eur. J. Epidemiol. 33, 183–200 (2018).

【5】Shin, C. M. et al. Clin. Nutr. 37, 452–458 (2018).

【6】Bettuzzi, S. et al. Cancer Res. 66, 1234–1240 (2006).

【7】Chung, J. E. et al. Nature Nanotechnol. 9, 907–912 (2014).

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Nature|doi:10.1038/d41586-019-00397-2

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