正常夫妻连续两次生下智力障碍孩子，腹中第三胎是去是留？

33岁的小吕和她丈夫来到浙大妇院生殖遗传科的时候，留给他们的时间和留给医生的时间，都已经不多了。

小吕已经怀孕16周，马上就要做羊水穿刺了。对于夫妻两人来说，这次检查结果将直接决定肚子里孩子的去留。

为什么羊穿的结果这样重要？因为这次是小吕第三次怀孕，在此之前，她已经生过一个男孩和一个女孩。但遗憾的是，兄妹两人都表现出发育迟缓，牙齿排列异常的情况。而且男孩11岁，女孩8岁了，还不会叫爸爸妈妈。

夫妻俩迫切地需要浙大妇院的专业医生告诉他们，这一次孩子到底是否正常，是否还要继续怀下去。

正常夫妻为何连续两次生下病儿

浙大妇院生殖遗传科董旻岳主任医师和钱叶青博士发现，小吕夫妻两人表型正常，没有任何异常行为或精神问题，再往上找一辈，也没有发现其他智力低下的家族史。

而且，小吕这一胎的产检B超等结果也都没发现异常。

但这样看起来非常“正常”的家庭，为什么会连续两胎生下智力障碍的孩子呢？

“连续两次出现这种情况的话，我们首先就怀疑跟遗传有关。”董旻岳主任说。但是奇怪的是，在检查过小吕之前生的两兄妹的染色体之后，也没有发现异常。

医生们又进行了基因组层面的染色体芯片检查，也没有发现与疾病相关的变异。

这下就麻烦了。眼看着小吕羊水穿刺的时间马上就要到了。如果不能找出前两胎异常的遗传学原因，那么做羊水穿刺就没有明确的方向，也就没办法避免小吕再次生下智力障碍宝宝。

时间不等人，董旻岳主任说，如果常规的染色体检查发现不了异常，那就用别的技术。

看来，导致小吕夫妻生下智力障碍孩子的“罪魁祸首”，隐藏得很深，肯定是不想被人发现。但是，为了孩子的健康，浙大妇院生殖遗传科的研究人员“打包”了好几项技术，一定要把致病原因挖出来。

他们利用Nxclinical软件，搜索关键词“智力障碍 、牙齿异常”，在分析了小吕前两个孩子的染色体芯片数据，进行了深层次挖掘和分析后，发现兄妹俩的SATB2基因9号外显子存在“杂合缺失”。

他们又运用PCR技术，验证了这个结果。

之后，他们又查阅文献和数据库，发现这个SATB2（OMIM#608148）基因位于2q33.1，它的突变与常染色体显性遗传的SATB2相关综合征（SAS）有关。

这个综合征的典型特征，也可以从它的名字“S.A.T.B.2”看出来。S, severe speech anomalies (严重的语言障碍); A, abnormalities of the palate (腭裂或高腭弓); T, teeth anomalies (牙齿异常); B, behavioral issues with or without bone or brain MRI anomalies（行为异常伴或不伴骨骼或者MRI异常）; and age of onset before 2 years of age (2岁之前发病)。

这些都和小吕家两名患儿的症状高度符合！就是它！遗传病因找到了！

抽丝剥茧，寻根问源科学家也是“侦探”

在技术的帮助下，医生们发现，导致小吕连续两次生下患有疾病的孩子的决定性因素，就是这个SATB2基因上的杂合缺失。从下面的图上也可以看出来，这样细小的差异，普通检查的确难以发现。

最上面是两个孩子的，箭头所指的地方可以看到， 有几个点的位置在横线下方。

小吕的羊水穿刺在怀孕第19周进行，检查结果显示，胎儿的染色体核型正常，但染色体芯片发现，这个胎儿存在和小吕前两胎相同的缺失，B超检测也提示有室间隔缺损——通俗来说，就是小吕的这个胎儿将来很有可能跟哥哥姐姐一样，存在有智力障碍等问题。最终，小吕夫妻决定放弃这个孩子。

痛定思痛，董旻岳主任他们还是要帮小吕完成“生一个健康孩子”的目标。但是，前面两名患儿和这一胎，等于连续三胎都存在相同的缺失——在父母没有SATB2基因9号外显子缺失的情况下，这显然不符合新发突变的特点啊！

大侦探福尔摩斯说过，“排除了所有的可能性，剩下的那种就是真相。”科学家有时候也是侦探，他们发现的是生命的真相。

根据小吕夫妻和他们患病胎儿的实际情况，剩下的唯一理论可能性就是“生殖腺嵌合”了。“通过Gap-PCR和Sanger测序，我们成功找到了9号外显子两侧的断裂点，并且发现孕妇的丈夫存在SATB2缺失突变的可能性大”，钱叶青说。

将专业术语翻译和概括起来就是，医生们认为，很有可能是丈夫的基因上存在遗传问题。他们又获取了小吕丈夫的精液和外周血，提取DNA进行了Gap-PCR检测，结果发现，血液和精液中都存在突变。

这说明，小吕丈夫的突变是全身性嵌合，而不仅仅是生殖腺嵌合。然而荧光定量PCR技术此时无法检出小吕丈夫的异常，提示嵌合比例很低。生殖遗传科的医生们又选择了更为灵敏的数字PCR技术，对血液和精液DNA进行检测——结果发现，突变在血液和精液的嵌合比例分别为13.16%,16.68%。

这说明，小吕和丈夫自然怀孕的孩子，有大约13%到16%的概率出现智力障碍等异常。这样算起来，连续三胎都出现异常的概率大约在千分之2左右。

虽然这是一个听起来很小的数字，但它确实真实地发生在了小吕夫妻的身上。事实上，比这个更小概率的情况，在浙大妇院生殖科医生这里也出现过。之前有一位连续怀五胎孩子都有脑积水的患者来浙大妇院就医，这个遭遇千分之0.1概率的不幸家庭，最终在医生的帮助下怀上了健康的孩子。

想生下健康的孩子还有多远的路

对于小吕夫妻来说，避免生下第三个有智力障碍的孩子，也算是一种帮助，但他们需要的不止于此。

怎么样才能帮助这个家庭拥有一个正常的孩子，是摆在浙大妇院生殖遗传科面前的一道难题。

可能有人会问：为什么不用三代试管婴儿技术，确定是好的胚胎再移植和怀孕呢？

这是因为，就像我们之前说的，小吕丈夫的突变是全身性嵌合，而第三代试管需要做单体型，构建单体型的杂合分辨率不能低于30%——小吕丈夫的嵌合度要低于这个数值，所以构建单体型成功率低。

对于小吕夫妻来说，自然怀孕可能是目前较好的选择。不过，现在已经知道了之前孩子患病的原因，只要在适当的时候进行针对性检查，至少可以避免再生下一个异常的孩子。

其实，像小吕夫妻这种，存在基因异常嵌合，融合多项遗传学技术发现致病基因，并采取针对性治疗方案的患者，在生殖遗传科并不是唯一。

到底是什么原因导致了疾病的发生？每一个家系都有其独特的遗传密码需要“破译”。

虽然这是人类在自然选择的“概率”面前的无能为力，但这一点，也算是不幸中的万幸了。而随着技术的进步，也许未来会有更多未知的致病原因被发现，也会有更多的方法帮助人类生下健康的孩子。

对于董旻岳主任、钱叶青博士，还有浙大妇院生殖遗传科的其他专家们来说，这条路上永远都有新的谜题，也永远都有新的进步，新的期待。

人类是自然的一部分，他们的工作正是在探究人类自身可能最神奇的“秘密”。而对于每一个因他们的努力而获益的家庭来说，曾经的痛苦、崩溃、迷茫，到终于找到方向，终于获得一个健康的孩子这个过程，也许就是“幸福”的真正含义。

浙大妇院生殖遗传科现有高级职称4名，博导2名；博士8名，硕士8名，毕业于新加坡国立大学、浙江大学、北京协和医学院、中南大学等知名高校。

常规开设生殖遗传咨询门诊，每年接诊的遗传病家系超过130例，形成了单基因病诊断到产前诊断或植入前诊断的一条龙服务，在阻断患儿出生和保留珍贵胎儿方面做出了重大贡献。