6月，最值得看的30篇肠道健康文献
2021年6月，根据“热心肠因子”计算的30篇必读文献。
Nature：Gordon团队设计菌群导向性纤维零食
Nature——[42.778]
① 在定植肥胖者菌群+高脂低果蔬饲喂的悉生小鼠中，补充不同的果蔬纤维制剂引起了肠道菌群的纤维特异性应答，包括代谢通路、CAZyme和特定菌种丰度（尤其是拟杆菌）的变化；② 采用高脂低果蔬饮食的肥胖/超重者，用含1种、2种或4种纤维的零食进行干预，其菌群对纤维零食的应答模式与悉生小鼠有很大相似，4种纤维的零食引起最多的CAZyme变化；③ 受试者菌群中CAZyme对不同纤维零食的应答，与反映生理状态改变的血浆蛋白质组的变化相关。
【主编评语】
了解饮食如何影响肠道菌群从而影响人体健康，将会催生菌群靶向性的饮食策略，为促进人类健康开辟新道路。Jeffrey Gordon团队在Nature发表的一项最新研究，通过结合悉生小鼠模型和人体干预试验，为实现这一目标提供了一套参考研究流程。该研究细致分析了不同种类的源于常见果蔬的纤维制剂和零食原型对肠道菌群的组成和代谢功能的细微影响，并将菌群对纤维干预的应答与反映生理状态的血液标志物变化关联起来，为未来深入研究菌群靶向性饮食干预打下坚实的基础。（@mildbreeze）
【原文信息】
Evaluating microbiome-directed fibre snacks in gnotobiotic mice and humans
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03671-4
Nature：节食减肥，与菌群的定植抗性降低有关？
Nature——[42.778]
① 超重/肥胖受试者进行极低热量饮食干预后，有效减轻了体重并改善血糖调控，伴随肠道菌群发生显著而可逆的变化（细菌定植量降低、菌群结构和代谢能力改变）；② 移植受试者干预后的肠道菌群能使小鼠减轻体重、改善糖稳态，这与饮食热量吸收受损以及艰难梭菌的富集及其毒素表达有关（但没有引起明显的肠炎）；③ 饮食干预减弱了菌群对艰难梭菌的定植抵抗，这与粪便中的胆汁酸（包括能抑制艰难梭菌的脱氧胆酸和石胆酸）水平降低有关。
【主编评语】
热量限制能有效减肥和改变肠道菌群，Nature发表的一项最新研究通过人体干预研究和小鼠实验表明，极低热量限制饮食干预（每天摄入800kcal）会引起肠道菌群发生可逆的变化，从而促进饮食干预引起的减重。而这种作用不仅与菌群对热量吸收的调控有关，还与节食后菌群对艰难梭菌的定植抗性降低有关，而艰难梭菌的富集竟然在一定程度上介导了菌群促进减重的作用。该研究为节食减肥提供了一种新的菌群机制，揭示了饮食-菌群互作对宿主能量平衡的影响，以及饮食对致病共生菌和有益共生菌的互作平衡的调控作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03663-4
Cell：双歧杆菌对生命早期免疫发育的积极影响
Cell——[38.637]
① 婴儿出生后存在有序的免疫谱变化规律，如响应微生物定植的黏膜特异性T细胞的扩增；② 肠道菌群中缺乏双歧杆菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关；③ 补充婴儿双歧杆菌EVC001（表达所有HMO利用基因），能减少母乳喂养婴儿的肠道炎症，降低肠道Th2和Th17细胞因子并上调IFNβ；④ 这些婴儿的粪便悬液能使T细胞极化向Th1和Treg倾斜，粪便中富集的代谢物吲哚-3-乳酸或通过上调半乳凝素1表达来抑制Th2和Th17活化。
【主编评语】
生命早期的免疫-微生物互作可影响过敏、哮喘和其他炎症性疾病的风险。Cell最新发表的一项研究表明，缺乏双歧杆菌及其母乳寡糖利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关，但给婴儿补充一种益生菌——婴儿双歧杆菌EVC001可缓解这一问题，并揭示了该菌调节免疫的潜在分子机制。这些发现为深入理解双歧杆菌对生命早期免疫发育的调控作用和机制，以及研发相关干预方法，带来了新启示。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life
2021-06-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.030
Cell：胎儿体内的细菌及其在早期免疫发育中的作用
Cell——[38.637]
① 孕中期人类胎儿组织器官中存在包括效应记忆T细胞在内的多样化的T细胞；② 用16S rRNA基因测序，在胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到生物量低但不同于阴性对照的细菌信号；③ 从新鲜胎儿组织中培养分离出多种活细菌，包括测序检测到的葡萄球菌和乳杆菌等菌属的细菌；④ 用扫描电镜和RNA原位杂交方法，在14周胎儿的肠腔内看到离散地存在于黏蛋白样线状物中的球菌样结构和真细菌RNA；⑤ 源自胎儿的分离菌能在体外诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞的激活。
【主编评语】
出生前的胎儿体内到底有没有活细菌？这一问题广受关注，却也争议不断。Cell最新发表了来自新加坡团队的研究，对孕中期的人类胎儿组织和胎盘进行分析，发现胎儿组织中存在少量细菌，并分离出能诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞活化的细菌菌株，提示胎儿体内的细菌在早期免疫发育中的潜在作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells
2021-06-01, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.039
Nature：Apc突变细胞如何获得竞争优势，从而起始肠癌？
Nature——[42.778]
① Apc突变细胞中，编码分泌型WNT拮抗因子的多个基因的表达升高，尤其是Notum；② 来自Apc突变细胞的条件培养基能通过NOTUM依赖的方式，抑制野生型类器官生长；③ 分泌NOTUM的Apc突变克隆能主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化，从而在细胞间的竞争中胜出；④ 通过遗传或药物方式抑制NOTUM，能在小鼠中抑制Apc突变细胞的扩张和肠道腺瘤的形成；⑤ NOTUM可作为预防Apc突变型结直肠癌的靶点。
【主编评语】
Apc通过促进β-catenin的磷酸化和降解，抑制Wnt信号通路。在肠干细胞（ISC）中，Apc功能缺失突变可通过增强细胞内的WNT信号，来驱动肠道腺瘤的发生，且这一肿瘤发生过程并不依赖于WNT配体（因为Apc的作用是在WNT受体的下游）。Nature最新发表的研究发现，Apc突变的ISC细胞能通过分泌WNT拮抗因子Notum，来削弱周围的正常ISC（抑制其自我更新并促进细胞分化），从而在克隆竞争中获得优势，促进肿瘤发生。该研究为Apc突变相关肠癌的早期预防，提供了新靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03525-z
Nature：肠癌起始过程中，Apc突变细胞如何击败正常细胞？
Nature——[42.778]
① Apc-/-肠道类器官能强力抑制野生型肠道类器官的生长；② Apc-/-类器官通过分泌WNT拮抗因子（Notum、Wif1、Dkk2等）诱导邻近的野生型类器官发生分化并减少其肠干细胞（ISC），来获得竞争优势；③ 氯化锂（GSK3β抑制剂）通过对WNT通路的下游激活作用，使野生型ISC对WNT拮抗因子变得不敏感，从而削弱Apc-/- ISC的竞争优势；④ 在Apc突变小鼠模型中，预防性使用氯化锂可抑制肠道中的Apc突变克隆的扩张，减少腺瘤数量。
【主编评语】
约80%的结肠癌中存在抑癌基因Apc的突变，Nature最新发表的一项研究表明，携带Apc突变的肠干细胞（ISC）在面对正常ISC时有很强的竞争优势，这种优势是由于Apc突变细胞能分泌WNT拮抗因子，从而抑制了正常ISC的活性并促进其分化；使用氯化锂来抵消WNT拮抗因子对正常ISC的抑制作用，或许是预防Apc相关肠癌的新策略。（@mildbreeze）
【原文信息】
Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03558-4
Nature：致癌基因如何重构干细胞巢促肠癌？
Nature——[42.778]
① 构建一种致癌基因相关的多色报告小鼠模型，能对同一组织中的突变和野生型细胞进行差异性示踪；② 用该模型发现，表达Kras或Pik3ca致癌突变的肠隐窝，可改变自身和邻近的正常隐窝的细胞组构（促进干细胞分化、减少干细胞数量），加速克隆漂移；③ 机制上，突变隐窝可改变自身和邻近的干细胞巢的信号环境，使BMP信号增强，而表达Pik3ca突变的隐窝还能通过改变邻近基质细胞的基因表达来削弱WNT信号环境。
【主编评语】
肿瘤细胞与周围微环境的相互作用促进了肿瘤的进展、转移和复发。Nature最新发表的研究通过在小鼠模型中进行细胞示踪，发现表达致癌基因突变的肠隐窝细胞克隆通过旁分泌信号机制，重构肠隐窝的干细胞巢信号环境，从而帮助癌细胞取代正常细胞。（@mildbreeze）
【原文信息】
Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03605-0
Cell：TRIM7抑制肠病毒的机制，及其对病毒进化的选择压力
Cell——[38.637]
① E3泛素连接酶TRIM7是一种细胞内抗病毒效应物，通过靶向膜重构蛋白病毒2BC进行泛素化和蛋白酶体依赖性降解，限制多种人类肠道病毒；② TRIM7施加的选择压力导致了抗TRIM7的柯萨奇病毒变体的出现，该变体的2C-ATPase/解旋酶发生T323A突变；③ 在培养的细胞中，T323突变有助于病毒逃避TRIM7，但会损害病毒的最佳复制，这与过度活跃的结构性2C-ATPase有关；④ TRIM7耐药病毒在小鼠体内具有复制优势，可导致致命性胰腺炎。
【主编评语】
脊椎动物依赖于可诱导的干扰素反应和由“随时准备”的抗病毒效应蛋白组成的细胞内在反应，从而控制病毒感染。Cell近期发表的文章，发现E3泛素连接酶TRIM7是一种细胞固有的抗病毒效应物，可抑制多种人类肠道病毒。同时揭示了宿主限制因子如何靶向病毒复制，以及宿主抗病毒免疫对病毒进化的选择压力。（@爱的抉择）
【原文信息】
TRIM7 inhibits enterovirus replication and promotes emergence of a viral variant with increased pathogenicity
2021-05-31, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.047
JAMA：美国最新指南建议45岁开始大肠癌筛查
JAMA——[45.54]
① 建议对所有50至75岁的成人进行结直肠癌筛查（A级推荐）；② 建议对45至49岁的成人进行结直肠癌筛查（B级推荐）；③ 建议临床医生有选择地为76至85岁的成人提供结直肠癌筛查，有证据表明对这个年龄段的所有人进行筛查的净收益很小，应考虑患者的整体健康状况、既往筛查史和偏好（C级推荐）；④ 建议筛查策略包括：每年进行粪便隐血/粪便免疫化学检测、每5年进行一次结肠CT或柔性乙状结肠镜、每10年进行一次结肠镜检查等。
【主编评语】
结直肠癌最常在65-74岁的人群中被诊断出来。但据估计10.5%的新发结直肠癌病例发生在50岁以下的人群中，且近年来40-49岁人群的结直肠癌发病率上升了约15%。美国预防服务工作组（USPSTF）近期在JAMA发布了最新的（2021）结直肠癌筛查的建议：对50-75 岁的成年人进行结直肠癌筛查具有显著的净收益；对45-49岁的成年人进行结直肠癌筛查有一定的净收益；对先前接受过筛查的76-85岁成年人进行结肠癌筛查的净收益很小，而从未接受过结直肠癌筛查的成年人更有可能受益。2016年，USPSTF建议50-75岁人群均应进行结直肠癌筛查，而2021年的建议中将结直肠癌筛查开始年龄提前到了45岁。（@沈志勋）
【原文信息】
Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement (2021)
2021-05-18, doi: 10.1001/jama.2021.6238
Nature Reviews：一文读懂显微镜下结肠炎
Nature Reviews Disease Primers——[40.689]
① MC发病率在60-80岁最高，女性高于男性，其环境风险因素包括多种药物使用、吸烟、较低的BMI、饮酒、肠道感染、粪菌移植等；② MC的发病机制包括免疫应答失调、上皮屏障功能障碍、菌群失调、胶原沉积、胆汁酸吸收异常等，HLA8.1可能是MC的遗传风险因素；③ MC的诊断依赖于临床症状、实验室检测、内镜检测及组织学检测；④ 现有疗法包括停用可能导致MC的药物、布地奈德、美沙拉嗪、胆盐结合剂等，潜在疗法包括益生菌、粪菌移植、回肠造口术等。
【主编评语】
显微镜下结肠炎（MC）是一种大肠中的炎症性疾病，影响结肠粘膜层，主要症状包括紧急水样腹泻、大便失禁及体重降低，根据组织学特征可分为淋巴细胞性结肠炎与胶原性结肠炎。Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细介绍了MC的流行病学数据、环境及遗传风险因素、发病机制、诊断方法、现有及潜在治疗方法。（@沈志勋）
【原文信息】
Microscopic colitis
2021-06-10, doi: 10.1038/s41572-021-00273-2
Nature Reviews：普雷沃氏菌的丰富性、多样性与重要性（综述）
Nature Reviews Microbiology——[34.209]
① 普雷沃氏菌属在人的微生物组中富集、多样，分布于不同器官、生态位，如口腔、肠道及阴道等；② 饮食、生活方式、年龄、性别和地理位置影响普雷沃氏菌种属多样性、特异性及功能；③ 通过重构重叠序列并将其纳入宏基因组组装基因组 ，研究普雷沃氏菌生态学发现新菌种的新特征；④ 普雷沃氏菌具糖分解功能，对胆盐敏感。高纤维饮食促进以P. copri为主导的肠型，但也与自体免疫疾病相关；⑤ 普雷沃氏菌是口腔微生物组主导菌属，与生物膜形成有关。
【主编评语】
Nature Reviews Microbiology发表的关于普雷沃氏菌的深度综述。普雷沃氏菌在人的肠道、口腔等器官都是主导菌属，但相关研究较少。值得注意的是，作者提出整体的微生物组研究特别是关于普雷沃氏菌的信息都偏向西方人群，或存在偏差。同时综述结尾提出了三个关于普雷沃氏菌研究的‘Open questions’，感兴趣的读者可以细读、深思。（@好雨）
【原文信息】
Prevotella diversity, niches and interactions with the human host
2021-05-28, doi: 10.1038/s41579-021-00559-y
Nature Reviews：幽门螺杆菌的抗生素耐药（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① Hp产生抗生素耐药性的机制包括：DNA旋转酶或RNA聚合酶突变、23S或16S rRNA突变、PBP1A突变抑制药物结合、FrxA和/或RdxA突变抑制药物的胞内活化；② 以及：形成生物膜或球菌样形态抑制药物进入、上调外排泵表达增加药物排出、下调外膜蛋白表达减少药物摄取；③ Hp可能表现为单药、多药及异质性耐药，可通过基于培养、PCR或二代测序的抗生素敏感性检测来进行诊断；④ 对抗Hp耐药性的策略包括：疫苗、优化现有的Hp根除方案、利用已有抗菌药等。
【主编评语】
幽门螺杆菌（Hp）的抗生素耐药性是全球健康的一大威胁。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了Hp的抗生素耐药性产生机制，并讨论了针对抗生素耐药性Hp的诊断及治疗策略。（@沈志勋）
【原文信息】
Helicobacter pylori infection and antibiotic resistance - from biology to clinical implications
2021-05-17, doi: 10.1038/s41575-021-00449-x
菌群如何调控免疫（综述）
Annual Review of Immunology——[19.9]
① 非T细胞依赖性IgG2b及IgG3可广泛靶向多种共生细菌，T细胞依赖性IgA及IgG1多靶向免疫刺激性菌群；② 肠道上皮驻留性γδ T细胞可产生抗菌肽REGIIIγ，以应答上皮MyD88信号，从而调控菌群组成与定位；③ 菌群产生的脂质可诱导iNKT细胞依赖性的潘氏细胞的溶菌酶分泌；④ 菌群代谢产生的短链脂肪酸及次级胆汁酸等可影响Treg的发育及组织累积，分节丝状菌可诱导Th17细胞；⑤ Akk菌可促进Tfh、Th17、Th1、Treg等多种T细胞亚群，肝螺杆菌可诱导Treg。
【主编评语】
Annual Review of Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群对体液免疫、非传统T细胞（包括γδ T细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞、iNKT细胞、Tc17细胞等）、传统T细胞（Th1细胞、Th17细胞、Tfh细胞、Treg等）的调控，并关注了发育期间的菌群-免疫互作对建立长期免疫功能的关键作用，同时讨论了针对菌群的免疫应答失调可能导致的炎症与疾病。（@沈志勋）
【原文信息】
Control of Immunity by the Microbiota
2021-04-30, doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-112348
Cell子刊：粪菌移植的现在与未来（综述）
Cell Metabolism——[21.567]
① FMT的物质组成主要是微生物和可溶性物质；② FMT可治疗复发性艰难梭菌感染和溃结，也被尝试用于IBS和代谢性疾病等的临床治疗，但疗效差异和不确定性很大；③ 自体FMT可增强胰岛素敏感性，并减弱自身免疫而改善1型糖尿病；④ FMT应注意给药途径、样本处理、安慰剂选择、菌群多样性、供受体匹配、合并用药、生活方式/饮食干预、治疗应答；⑤ FMT的作用机制包括增加菌群多样性、噬菌体对细菌的调控、菌群代谢物、肠道通透性、免疫调节和肠脑轴。
【主编评语】
Cell Metabolism近期发表综述，总结了粪菌移植（FMT）目前的研究进展和临床实践，重点关注了代谢性疾病（1型、2型糖尿病和脂肪肝病），讨论了其主要原理和存在的“陷阱”，提出了对于其研究设计和流程的优化建议，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Fecal microbiota transplantation in human metabolic diseases: From a murky past to a bright future?
2021-06-01, doi: 10.1016/j.cmet.2021.05.005
Nature Reviews：T细胞在衰老中的重要作用（综述）
Nature Reviews Immunology——[40.358]
① T细胞在动脉粥样硬化、肥胖、阿尔兹海默症等多种疾病中发挥重要作用；② 衰老相关的代谢障碍导致T细胞的促炎表型，增加促炎因子分泌以促进衰老细胞累积；③ 功能障碍的T细胞清除组织衰老细胞的能力降低，以促进炎症及组织损伤；④ 衰老的CD8+及CD4+ T细胞可能失去免疫耐受，以识别并攻击自身组织；⑤ 肠道粘膜T细胞活性失衡可损伤肠道屏障，导致肠道细菌易位以促进系统性炎症；⑥ 衰老过程中，T细胞对肠道菌群稳态的调控逐渐丢失以驱动炎症病理。
【主编评语】
Nature Reviews Immunology上发表的一篇综述文章，详细讨论了T细胞在衰老相关疾病（包括心血管疾病、代谢紊乱、神经炎症、组织修复及再生障碍等）中发挥的作用，并列举了T细胞促进炎性衰老的各种机制（增强促炎活性及细胞毒性、清除衰老细胞的功能受损及调节肠道菌群等），最后展望了“重置”免疫耐受或靶向致病性T细胞以治疗衰老相关疾病的潜在可能。（@沈志勋）
【原文信息】
The role of T cells in age-related diseases
2021-06-07, doi: 10.1038/s41577-021-00557-4
扬州大学Nature子刊：高脂饮食削弱抗生素功效？与肠道菌群改变有关
Nature Microbiology——[15.54]
① 与标准饮食小鼠相比，高脂膳食（HFD）小鼠有更高的细菌载量，对抗生素治疗表现出更低的敏感性，而清除肠道菌群后的标准饮食小鼠表现出与HFD小鼠相似的敏感性；② 移植HFD小鼠的粪菌削弱了标准饮食小鼠的抗生素效力，表明HFD小鼠肠道菌群和相关代谢物的改变可能是抗生素效力降低的原因；③ 16S rRNA测序和粪便样本代谢组学分析显示，HFD小鼠的微生物多样性及吲哚-3-乙酸(IAA)显著降低；④ 体内外实验表明IAA促进细菌代谢，防止抗生素耐受性。
【主编评语】
扬州大学王志强团队发表在Nature Microbiology上的文章。该研究主要探究了高脂饮食引发的肠道菌群改变与小鼠抗生素耐受的相关性。研究结果显示，高脂饮食与抗生素处理呈现一种拮抗作用，并且该效应与肠道菌群改变以及代谢物吲哚-3-乙酸（IAA）有关。（@Bingbing）
【原文信息】
Gut microbiome alterations in high-fat-diet-fed mice are associated with antibiotic tolerance
2021-05-20, doi: 10.1038/s41564-021-00912-0
多技术全方位评估营养不良时的肠道变化（综述）
Gut——[19.819]
① 多种技术可以用于量化评估营养不良时的肠功能，包括用于肠道成像和/或采样的胶囊、非侵入性评估肠道通透性的光谱工具、基于智能手机的免疫功能测量传感器、手持测序设备等；② 这些可以评估肠道功能的各个方面，包括绒毛形态、肠道通透性、免疫功能、消化过程、微生物群等；③ 尚缺乏理解和监测营养不良的肠道功能障碍的“良方”，现有技术的结合有助于提高对肠道功能的整体评价，可应用于大规模监测。
【主编评语】
肠道在营养不良中影响较大，缺乏定量描述肠道功能能力的工具不仅阻碍营养不良中肠道发病机制的理解，也影响了随后的评估和治疗，对于中低收入国家以及大规模检测，也亟需便利有效且花费较低的评估工具。Gut近期发表综述总结了创新技术在评估营养不良情况中的肠道形态、功能、屏障完整性和免疫反应方面的潜力，并强调了目前最适合部署和开发的方法。重点探讨中低收入国家中的环境性肠病和营养不良的肠道管理监测，其中许多技术也有益于监测其他肠道疾病变化，技术革新推动医学发展，减轻社会卫生负担，值得关注。（@迟卉）
【原文信息】
Understanding the role of the gut in undernutrition: what can technology tell us?
2021-06-08, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323609
Nature子刊：国内团队揭示肠道微生物+营养信号共同调控果蝇行为
Nature Communications——[12.121]
① 相对于野生型，无菌（GF）果蝇雄性之间的侵略行为降低，补充特定的细菌（主要为植物乳杆菌）后侵略行为恢复；② GF雄性在与雌性交配时不像野生型雄性那么有竞争力，尽管它们表现出有规律的运动能力和求偶行为；③ 在营养匮乏的情况下，共生菌群并不能促进宿主果蝇的攻击行为；④ 共生菌群可与食物营养互作，协同提高幼虫及成蝇脑内章鱼胺的表达水平，进而增强了成年果蝇的攻击行为。
【主编评语】
肠道微生物影响着宿主生理和行为很多方面，山西医科大学刘威团队与东南大学潘玉峰团队近日在Nature Communications上发表的一项研究，发现无菌果蝇的攻击行为降低，且发育早期的营养信号和共生微生物互作交流，协同促进了成年果蝇的攻击行为，该研究为肠道菌群在调控宿主高级社会行为领域提供了新的见解。（@Vera）
【原文信息】
Gut microbiome modulates Drosophila aggression through octopamine signaling
2021-05-11, doi: 10.1038/s41467-021-23041-y
Nature子刊：体外模拟粪菌发酵法
Nature Protocols——[10.419]
① 本方法是一种分批（batch）发酵方案，主要包括粪菌收集、仪器/设备/试剂准备、消化样品的准备、发酵液准备、发酵过程、取样以及测定等步骤；② 本方案采用的是主要添加酪蛋白的贫养型（oligotrophic）培养基，以及一种高浓度（32%）粪菌液，并且按照20%的接种量接种，一般发酵时长20h；③ 本方案主要用于研究食物的降解，天然产物的菌群代谢以及菌群的结构和功能，前期实验表明该方案具有良好的可重复性；④ 此方案与体内真实环境差距较大。
【主编评语】
2019年Nature protocol 针对上消化道的体外模拟进行了详细阐述https://www.mr-gut.cn/daily/show/1281327598。本文在此基础上，对体外粪菌发酵的分批发酵方案进行了详细阐述，给相关研究人员提供了重要参考价值。（@Bingbing）
【原文信息】
An in vitro batch fermentation protocol for studying the contribution of food to gut microbiota composition and functionality
2021-06-04, doi: 10.1038/s41596-021-00537-x
吃太多红肉为啥促肠癌？
Cancer Discovery——[29.497]
① 对来自3项美国前瞻队列研究的900个配对的结直肠癌（CRC）患者的正常和癌组织进行全外显子组DNA测序；② 发现存在DNA烷基化突变特征，而且在正常结肠隐窝中也存在类似的突变过程；③ 该特征与诊断前摄入较多加工或未加工红肉显著相关，而与其它食物摄入和生活方式因素无关；④ 该特征在结直肠远端更明显，并被预测靶向KRAS G12D、KRAS G13D和PIK3CA E5445K等癌症驱动突变，且与低生存率相关；⑤ 食用红肉或可诱导烷基化损伤而引发CRC。
【主编评语】
Cancer Discovery近期发表文章，对900个结直肠癌病人进行全外显子基因测序和流行病学分析，发现一个烷基化突变特征，且该特征与红肉消耗、远端肿瘤位置相关，并预测其靶向KRAS G12D、KRAS G13D和PIK3CA E5445K等癌症驱动突变。即食用红肉或可诱导烷基化损伤而引发CRC，烷基化突变特征可用于CRC的早期筛查。（@爱的抉择）
【原文信息】
Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer
2021-06-17, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656
一种新发现的肠道菌，或能改善肥胖和代谢
Gut——[19.819]
① 纳入4个队列11984人，发现肠道共生菌Dysosmobacter welbionis存在于62.7%-69.8%的健康人中，而在肥胖超重的代谢综合征患者中，Dysosmobacter丰度与BMI、空腹血糖和糖化血红蛋白负相关；② 小鼠中，补充该菌菌株J115T的活菌对肠道菌群影响不大，但能减少饮食诱导的肥胖、改善糖稳态和胰岛素抵抗，还能减少白色脂肪组织肥大和炎症，增加褐色脂肪组织中的线粒体数量和非寒战产热；③ J115T的巴氏灭活菌没有这些益处。
【主编评语】
Dysosmobacter welbionis是从人肠道中分离培养出来的一种新的产丁酸细菌，属于瘤胃球菌科。Gut最新发表的一项研究通过分析人群数据和小鼠实验，探索了该菌对宿主代谢健康的潜在影响，表明该菌或可作为下一代益生菌，用于改善肥胖和相关代谢疾病。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dysosmobacter welbionis is a newly isolated human commensal bacterium preventing diet-induced obesity and metabolic disorders in mice
2021-06-08, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323778
糖尿病与哪些色氨酸代谢产物有关？
Gut——[19.819]
① 纳入9180人，发现2型糖尿病风险与血液中的色氨酸、4种犬尿氨酸通路代谢物以及吲哚乳酸呈正相关，而与吲哚丙酸呈负相关；② 高纤维食物是与这些代谢物关联最强的饮食因素，吲哚丙酸相关肠道细菌（多是利用纤维的厚壁菌）可能部分介导了纤维与吲哚丙酸的关联；③ 宿主乳糖酶LCT遗传变异与吲哚丙酸存在关联，可能与双歧杆菌有关，牛奶摄入与肠道双歧杆菌和血液吲哚丙酸的正相关性，仅存在于不持续表达乳糖酶的个体中。
【主编评语】
色氨酸可通过宿主的犬尿氨酸途径和微生物的吲哚途径，代谢为不同的代谢产物，对宿主生理功能产生重要影响。Gut最新发表的一项研究，通过对多种族的5个队列样本进行分析，鉴定出与2型糖尿病相关的色氨酸代谢产物，并进一步揭示了与这些代谢物相关的宿主遗传、饮食和肠道菌群因素。其中，高膳食纤维和特定人群中的牛奶摄入，可能通过宿主-菌群互作将色氨酸代谢转为产生吲哚丙酸，从而发挥对糖尿病的预防保护性作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Host and gut microbial tryptophan metabolism and type 2 diabetes: an integrative analysis of host genetics, diet, gut microbiome and circulating metabolites in cohort studies
2021-06-14, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324053
国内团队：肥胖及2型糖尿病患者的肠道病毒组变化
Gastroenterology——[17.373]
① 纳入来自昆明及香港的128名肥胖者（BMI≥28）及101名非肥胖者（BMI在18.5-23之间）；② 在香港队列中，肥胖者（尤其是2型糖尿病者，ObT2）的肠道病毒丰富度及多样性显著低于非肥胖者，但在昆明队列中无此差异；③ 鉴定出11种病毒（包括埃希氏菌属噬菌体、Geobacillus噬菌体及乳杆菌属噬菌体）在肥胖者中富集；④ 鉴定出17种病毒的丰度在ObT2者与非肥胖者中存在显著差异；⑤ 非肥胖者中常见的细菌-病毒互作在ObT2者中显著减少。
【主编评语】
香港中文大学的黄秀娟团队与昆明医科大学附属第一医院的缪应雷团队在Gastroenterology上发表的一项最新研究，对比分析了肥胖者与非肥胖者的肠道病毒多样性及组成差异，并发现2型糖尿病+肥胖显著减弱了细菌-病毒互作。（@沈志勋）
【原文信息】
Alterations in the gut virome in obesity and type 2 diabetes mellitus
2021-06-24, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.056
中科大团队Cell子刊：肠道3型天然淋巴细胞如何促进组织修复？
Immunity——[22.553]
① 在肠上皮损伤模型中，中性粒细胞耗竭加剧结肠炎，与IL-22减少和3 型先天淋巴细胞 (ILC3) 限制激活相关；② 凋亡中性粒细胞可释放溶血磷脂酰丝氨酸(LysoPS)，LysoPS被ILC3上的GPR34识别，活化ILC3；③ PI3K-AKT和RAS-ERK通路在GPR34下游起作用，控制ILC3s中STAT3激活和IL-22产生；④ GPR34敲除小鼠结肠损伤后无法激活ILC3，抑制了IL-22的生产，导致组织修复受阻，但该情况在去除中性粒细胞后得到缓解；⑤ GPR34敲除小鼠皮肤损伤修复也受到抑制。
【主编评语】
损伤的快速有效修复对于机体生存非常重要。天然淋巴细胞(ILC)是近年来新发现的淋巴来源的细胞类群，在免疫和组织稳态中起重要作用。尽管越来越多的证据表明ILC3在组织损伤后能被包括病原菌等在内的多种信号激活，但ILC3是否能直接感知细胞或组织损伤而发挥功能尚不明确。此外，中性粒细胞在清除入侵病原以及受损组织和细胞中国发挥功能，在完成吞噬作用后会很快进入细胞凋亡，中性粒细胞凋亡的意义和功能也有待进一步的研究。近期，中国科学技术大学周荣斌/江维教授团队在Immunity发表了相关研究工作，率先发现肠道ILC3可通过其膜上受体GPR34感应凋亡中性粒细胞释放的溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS），从而直接识别组织损伤并通过释放IL22启动损伤组织修复。该研究首次证明ILC3可直接识别组织损伤，且发现GPR34是一种新的危险识别受体，提示GPR34可作为治疗炎症性肠病和皮肤炎症的潜在干预靶标。（@Zhonghua）
【原文信息】
GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair
2021-06-08, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.007
Nature子刊：巧妙改造酵母益生菌，抑制肠道炎症
Nature Medicine——[36.13]
① 肠道菌群和宿主免疫细胞产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）是一种促炎代谢物，能激活嘌呤能信号，从而促进炎症性肠病（IBD）；② 用定向进化和合成基因回路技术，开发一种基于酿酒酵母的工程益生菌；③ 该菌表达对eATP敏感的人P2Y2嘌呤能受体突变体，当感应到eATP时，能启动三磷酸腺苷双磷酸酶的表达和分泌，以降解过多的eATP并产生抑制炎症的腺苷；④ 在多种IBD小鼠模型中，这种工程酵母益生菌能抑制肠道炎症，减少肠道纤维化和菌群失调。
【主编评语】
Nature Medicine发表的一项最新研究中，来自哈佛医学院的研究者研发了一种可自调节的工程化酵母益生菌。这种益生菌能感知促炎代谢物eATP，然后表达将其降解的酶，从而调控肠道内的eATP水平，减轻模型小鼠的炎症性肠病（IBD）和相关菌群失调，为治疗IBD等炎症性疾病提供新方法。（@mildbreeze）
【原文信息】
Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease
2021-06-28, doi: 10.1038/s41591-021-01390-x
Nature Reviews：节律震荡菌——宿主生物钟和代谢调节的传感器（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 肠道微生物组存在具有昼夜节律的‘震荡菌’，在小鼠中约占20%包括梭菌目、乳杆菌目和拟杆菌目；② 中枢和外周生物钟通过膳食信号影响‘震荡菌’组成与功能，进而调节宿主能量平衡；③ 低脂饮食促进肠道菌群节律震荡，改善代谢从而调节生物钟；④ 高脂、高糖、低纤维的西式膳食则可打破宿主生物节律，造成代谢紊乱，引发肥胖；⑤ 微生物介导的宿主生物钟和能量调节涉及了小分子活性物质、菌群代谢产物以及核受体相关的转录、表遗传通路调节。
【主编评语】
Nature reviews Gastroenterology & Hepatology发表的综述，讨论肠道微生物与宿主生物钟的互作及对代谢的影响。并提出具有昼夜节律的‘震荡菌’作为非光源的调节器，可以感受膳食信号并进行转换，从而影响宿主的生物钟。（@好雨）
【原文信息】
Gut microbiota as a transducer of dietary cues to regulate host circadian rhythms and metabolism
2021-05-17, doi: 10.1038/s41575-021-00452-2
Cell子刊：特定细菌产物促进STING的活化及稳定，恶化肠炎
Immunity——[22.553]
① IBD患者结肠炎症部位的STING表达显著增加，4种结肠炎小鼠模型中的结肠STING表达也显著上调；② 在携带STING激活突变的小鼠中，STING活化可导致自发性结肠炎及肠道菌群失调，并促进慢性肠道炎症和纤维化的进展；③ 肠道巨噬细胞及单核细胞中的STING活化驱动肠道炎症，从而促进T细胞依赖性结肠炎；④ 去除革兰氏阴性菌可以阻止STING在细胞中的积累，并减轻肠道炎症；⑤ 机制上，环二GMP等细菌产物可促进髓系细胞中的STING的K63链接泛素化及稳定。
【主编评语】
cGAS-STING DNA感知通路的变化可影响肠道稳态。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现肠道髓系细胞中的STING活化可诱导小鼠的自发性结肠炎及肠道菌群失调，而特定细菌产物（环二GMP等）可进一步促进STING的K63连接泛素化及稳定，从而形成前馈环路以促进T细胞依赖性的肠道炎症及纤维化。利用抗生素去除革兰氏阴性菌可抑制STING的累积并缓解肠道炎症。另外，在IBD患者的炎症结肠部位，以及4种不同的结肠炎小鼠模型的结肠中，均可观察到STING表达的显著增加。（@沈志勋）
【原文信息】
Dysbiosis exacerbates colitis by promoting ubiquitination and accumulation of the innate immune adaptor STING in myeloid cells
2021-05-28, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.008
Cell子刊：乙酸盐通过Tip60调控果蝇肠道免疫内分泌轴
Immunity——[22.553]
① 菌群衍生的乙酸盐激活果蝇中肠内分泌细胞（EECs）中的免疫缺陷（IMD）通路，调节抗菌肽、肠速激肽等的表达，控制代谢平衡；② 诱变和RNA干扰揭示EECs中单羧酸转运蛋白Tarag是乙酸、共生菌或病菌调控IMD通路的关键；③ 组蛋白乙酰转移酶Tip60表达减少导致IMD信号降低，阻断乙酸、胞内乙酰辅酶A对无菌果蝇代谢表型的改善；④ 因此乙酸通过特异性调节在哺乳动物中保守的Tip60-类固醇激素轴，诱导EECs染色质重塑，控制宿主代谢和先天性免疫。
【主编评语】
Immunity最新发表的文章，深入论证了肠道菌群衍生的乙酸盐通过转运蛋白Tarag进入肠内分泌细胞（EECs），转化为乙酰辅酶A，增强组蛋白乙酰化和相关基因转录调控，并最终调节宿主代谢平衡和肠道先天性免疫的过程。（@好雨）
【原文信息】
Microbiota-derived acetate activates intestinal innate immunity via the Tip60 histone acetyltransferase complex
2021-06-08, doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.017
仁济医院：两种硬化性胆管炎中，粪便菌群和代谢组的改变和差异
Gut——[19.819]
① 纳入34例IgG4-SC、37例PSC和64例健康对照，进行多组学整合分析；② 2种疾病都呈现菌群的α多样性降低和组成改变，伴随粪便代谢组的变化，PSC尤为明显；③ 2种疾病也存在不同的菌群和代谢组特征，基于代谢物的模型在疾病状态预测方面优于基于菌群的模型；④ IgG4-SC的疾病相关菌属和代谢物多与转氨酶相关，Blautia的减少和琥珀酸的升高可能参与肝脏炎症；⑤ PSC的菌群/代谢物特征与胆汁淤积表型相关，例如真杆菌属和次级胆汁酸的共同减少。
【主编评语】
IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有着相似的临床表现，但有着不同的治疗和预后。已有研究表明肠道菌群改变可能参与了PSC病理，但菌群在IgG4-SC中的作用尚缺乏研究。上海交通大学医学院附属仁济医院的Ruqi Tang、马雄、Min Lian与团队，近期在Gut发表研究，通过对IgG4-SC、PSC和健康人进行肠道微生物组、代谢组和人体表型进行整合多组学分析，揭示了两种疾病在宿主-微生物互作中的相似和不同之处，为深入探索发病机理提供了新线索。（@mildbreeze）
【原文信息】
Altered faecal microbiome and metabolome in IgG4-related sclerosing cholangitis and primary sclerosing cholangitis
2021-05-25, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323565
Nature子刊：菊粉凝胶强化抗PD-1免疫治疗
Nature Biomedical Engineering——[18.952]
① 在荷瘤小鼠模型中，预防或治疗性地口服补充菊粉，均能增强抗PD-1免疫治疗的效果；② 制备一种能在结肠存留较久的口服菊粉凝胶，能更为有效地对肠道菌群进行原位调节（进一步增加Akk菌、罗斯氏菌属等），更好地增强抗PD-1治疗效果；③ 机制上，菊粉凝胶促进生成更多的短链脂肪酸，从而激发记忆性CD8+ T细胞应答，并促进其分化为干细胞样记忆T细胞（Tcf1+ PD-1+ CD8+ T细胞），在肿瘤微环境中发挥强力的长效抗肿瘤作用。
【主编评语】
肠道菌群参与调节免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤作用，Nature Biomedical Engineering发表的一项最新研究，在小鼠模型中对多种口服膳食补充剂进行筛选，发现菊粉可有效增强抗PD-1治疗的疗效。该研究进一步研发了一种能保留在结肠中的菊粉口服凝胶，可进一步促进对小鼠肠道菌群的原位调节，从而更好地改善抗PD-1疗效。（@mildbreeze）
【原文信息】
Generation of systemic antitumour immunity via the in situ modulation of the gut microbiome by an orally administered inulin gel
2021-06-24, doi: 10.1038/s41551-021-00749-2
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，陈彬林，沈志勋，好雨，this little piggy，王新宇，Echo Quasimodo，Bingbing，徐硕，圆滑的铁勺?
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