AI开始制药
导读
一个最要求开放边界的技术将怎样碰撞一个高度封闭的行业？
2020年11月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予巴瑞替尼（Baricitinib）与瑞德西韦联用疗法紧急使用授权（EUA），用于治疗需使用吸氧、有创呼吸机或体外膜肺氧合（ECMO）的确诊或疑似患者。
文丨记者 王礼钧
新冠肆虐，世界翘首盼望特效药，制药界开足马力。但寻找新冠解药的赛道中，却出现了前所未见的选手。
2020年11月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予巴瑞替尼（Baricitinib）与瑞德西韦联用疗法紧急使用授权（EUA），用于治疗需使用吸氧、有创呼吸机或体外膜肺氧合（ECMO）的确诊或疑似患者。巴瑞替尼是Janus激酶家族中JAK1和JAK2的一种抑制剂，最早于2017年在欧洲获批后，就在超过70个国家上市，用于治疗中度和重度类风湿关节炎。其最初由美国公司Incyte研发，礼来公司后获授权推广。其2019年全球销售额4.26亿美元。
与其他新冠特效药不同，发现巴瑞替尼具有阻断新冠病毒感染和抗炎症功能的，不是人类，而是人工智能（Artificial Intelligence，AI）。
面对新冠疫情，AI展现出不俗的效率。早在2020年2月3日，英国公司BenevolentAI就在《柳叶刀》杂志发表论文称，通过其研发的AI平台检索海量科学文献，发现巴瑞替尼或可用于治疗新冠。礼来方面则在5月8日开展巴瑞替尼与瑞德西韦联用的ACTT-2临床III三期实验，其结果于10月公布。礼来方面称，临床试验数据显示，该疗法对于降低重症患者病死率效果明显，相比仅用瑞德西韦，该疗法在两个病人亚组中使病死率分别下降60%和43%。
BenevolentAI成立于2013年，是全球范围内率先将AI用于药物发现的初创企业之一。2018年4月获1.15亿美元融资后，估值一度高达20亿美元。尽管2019年由于重要投资方Neil Woodford因自身原因退出后估值遭重挫，在接受新加坡淡马锡控股9000万美元投资后，BenevolentAI估值仍达10亿美元。
巴瑞替尼获FDA紧急使用授权，证明了AI进入制药行业的潜能。近年来，AI制药已经成为制药领域的新晋热门赛道。财新记者梳理发现，全球2019年销售额超过200亿美元的药企均在AI领域与不同初创公司达成合作协议。与此同时，AI制药初创公司的数量迅猛增加。据加拿大企业BenchSci创始人Simon Smith不完全统计，2017年11月，全球AI制药初创企业仅37家。但截至2020年4月，已出现230家相关企业。
AI制药赛道中，头部选手已有相当规模，中国企业和投资人也瞄准这一领域。创立于1990年的美国公司Schrödinger已在纳斯达克上市，市值已超过45亿美元。而未上市企业中已有三家估值达10亿美元，分别是BenevolentAI、Recursion Pharmaceuticals和中国企业晶泰科技。晶泰科技成立于2014年，于2020年9月获3.18亿美元C轮融资，为全球AI药物研发领域最高融资额。
中国的互联网科技企业纷纷布局AI制药。2020年12月23日，字节跳动官网招聘信息显示，其正在北京、上海和美国山景城招聘药物发现科学家（Research Scientist in Drug Discovery），开展AI驱动的药物发现和制造（drug discovery and manufacturing）研究，不过该招聘启事次日又悄然撤下。此前，华为官网亦在招聘药物研发算法工程师，职责为应用计算化学及计算机辅助药物设计（CADD）方法进行小分子药物设计工作，并开发AI辅助药物研发的深度学习算法。与此同时，BAT（百度、阿里巴巴、腾讯）在此领域早有涉足。
为什么要用AI做药？全球健康药物研发中心（GHDDI）AI部门负责人潘麓蓉解释，AI技术本质上是一种高级建模方法。借助各类算法与规则，AI能自动计算出特定问题的最优解。而近年来广受关注的深度学习是一种较为通用的算法体系。制药工业引入以深度学习为代表的AI，是全球制药行业研发投入产出比逐年降低环境下的必然趋势。其目的在于提升现有药物研发各个环节过程中的效率，乃至通过对分子、细胞、器官，动物，临床等不同层面数据的整合分析，实现药物研发流程的整体优化。
尽管业界寄予厚望，迄今为止并没有一款由AI发现的新药问世，其能否帮助人们以更低的成本更快找到新药，仍需时间检验。对一种新技术而言，需要时间证明自身无可厚非，但却使大批AI制药公司面临挑战。在以外包研发服务为主要商业模式，且AI技术壁垒日益降低的现实下，AI制药公司能否通过技术优势开发属于自己的新药，获得最核心也最丰厚的收益，或将影响其未来生存状况。
AI与制药业的结合并非坦途，而是“一个高度封闭和保密的行业与一个开放性最强的行业的碰撞”。在潘麓蓉看来，两个领域的气质截然相反：国际大型制药企业已发展数百载，知识经验和数据积淀丰厚，却壁垒森严；而AI领域发展强调“开放”二字，数据驱动的特质使得AI的应用价值和成长潜力取决于训练数据的广度和质量。
对AI制药企业而言，数据壁垒必须破除，但这并非易事。多位业内人士指出，药物研发中最核心的数据往往掌握在药企手中。由于涉及核心知识产权，药企并无意愿将核心数据分享。而公开的数据质量参差不齐，限制了AI发挥更大价值。
短期内，AI无法颠覆制药工业的既有生态。不同项目中的AI模型差异巨大，如何训练完全依赖研究者自身的判断。因此，制药业积累经验和知识依然有重要价值。
中国制药业热切拥抱AI，后者在短期内能否成为助力中国创新药弯道超车的“药神”？“很多时候，客户觉得有了AI，就可以直接看到药做出来。”一位AI制药从业人士如此描述中国制药业对AI的认知。长期以来，中国制药行业被指源头创新能力不足，对新靶点、新成药机制的发现几为空白，且成果转化环节仍需打通。在将科学发现转化为新药的经验依旧欠缺的现状下，除了要面对AI技术和欧美企业的差距，如何利用AI发挥最大价值，仍是中国制药业面对的真问题。
“AI不是万能的。”上海交通大学生命科学技术学院教授陈海峰说。AI如何改变制药业，有诸多问题待解答。
迎战新冠
BenevolentAI并非惟一一家尝试新冠药物研发的AI制药企业，多家中国公司亦有涉足。
2020年1月20日，晶泰科技已展开药物筛选的铺垫工作。通过美国国家生物技术信息中心网站上披露的病毒基因序列，晶泰以与新冠病毒高度相似的SARS病毒为基础，获得新冠病毒蛋白3CLpro、PLpro以及表面S蛋白结构。3CLpro和PLpro蛋白在病毒复制中发挥作用，而S蛋白则与感染人体细胞有关。三天后，晶泰开始依据上述蛋白结构对全球已成药小分子进行活性筛选，并针对瑞德西韦重点分析。至1月30日，晶泰已通过虚拟筛选平台，对2900多个FDA已获批药物分子和超过1万个中药成分分子进行了活性筛选，得到183个对3CLpro和PLpro靶点有潜在抑制作用的候选分子。
晶泰2014年创立于美国麻省理工学院，创始人赖力鹏、马健和温书豪为计算物理学方向博士后同窗，2014年12月即获天使轮融资。次年，晶泰深圳计算研发中心及北京人工智能研发中心先后成立，并与罗氏（上海）达成业务合作。
赛道火热
事实上，基于物理学原理与AI算法的药物筛选平台早有欧美公司试水。美国公司Schrödinger（NASDAQ：SDGR）成立于1990年，由Richard A. Friesner和William A. Goddard III创立。前者现任哥伦比亚大学化学教授，而后者则执教于加州理工学院。二人目前均为美国国家科学院院士。除美国外，其在德国、日本和印度均设有分部。Schrödinger目前有两项主要业务，分别为基于物理学原理和AI的药物发现软件，以及新药发现。该公司声称，相比于传统药物研发中花费4到6年人工设计5000种左右分子并合成和测试，其平台通过筛选数十亿计的分子，可在2到3年内完成对1000种左右分子的筛选。
在成立超过十年后，Schrödinger逐渐获得外界关注。2002年5月，Schrödinger获得来自D.E. Shaw 3100万美元A轮融资。D.E.Shaw曾为哥伦比亚大学计算机科学教授，后下海管理其私人对冲基金。在2019年获得来自盖茨基金会、药明康德等机构的1.07亿美元E轮融资后，Schrödinger于2020年2月5日宣布IPO，以每股17美元的价格发行1300万股。做空机构香橼曾于2月27日发布研报，给出80美元的目标价格。2月6日其股票开始在纳斯达克交易以后价格一路上涨，7月冲至92.8美元的高位，但随后有所起伏。12月28日，Schrödinger股票报收每股82美元。
进展初现
制药业中，AI的价值究竟如何体现？潘麓蓉认为，药物研发流程横跨多个尺度的学科和实验环节，从化学和生物分子层面的筛选优化到大规模临床试验。其中，有大量研发和生产环节存在优化空间，而AI的切入将可为这些环节提供更优的解决方法。这些优化工作在短期内也将是大多数AI制药初创公司的核心价值。新药的早期发现，是目前AI着力较多的领域。
“通过我们的平台，可以在一年到几个月的时间内从新靶点推进到临床前研究（PreclinicalStudies）。”晶泰科技联合创始人、董事长温书豪告诉财新记者。相比药物发现的传统流程，AI已经展现显著优势。
数据之困
但充分享受AI为制药业带来的便利并非易事。赋予AI生命力的数据，在制药业中却也成为AI发挥更多价值乃至优化行业的掣肘。
“数据缺乏是新药研发领域的常态，尤其是新靶点。”倪海洪告诉财新记者，数据的匮乏使得AI在药物发现的实际应用中陷入“先人工后智能”的境地。
训练AI的数据被称为训练集，其质量是AI发挥价值的根本。但倪海洪指出，在针对新靶点进行药物早期筛选时，新靶点本身的数据通常就十分匮乏，因而无法形成有效的训练集。
前路何在
“如果没有新技术刺激一个领域产生新的数据，这个领域在几年以后就会慢慢变成一潭死水。”曾坚阳说。通过新技术对数据所有权的争夺，或将成为AI制药的下一个热点。
潘麓蓉指出，自动化高通量实验技术对建立优质的AI预测模型将起重要作用。借助高通量实验技术产生的高质量数据集，可针对具体问题训练出更准确的AI模型，而计算结果将反过来优化高通量检测本身，形成数据闭环，减少最终测试量，从而加速药物的研发进程。
某些情况下，数据质量的重要性超过算法本身。潘麓蓉指出，若实验设计和数据采集质量都很高，往往用一些朴素的算法建模就能得出很好的预测模型。
……
原研药对仿制药：保护谁？如何保护？[2020-09-28]
“仿制药在原研药专利期内获批上市，官司怎么打？”这一困扰制药界多时的问题很快将有答案。
9月11日，国家药监局公布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）（征求意见稿）》（下称《征求意见稿》）。其中的关键措施，在于通过在仿制药评审阶段设置一个缓冲期限，供原研药企业提出异议并暂缓评审，使大多数专利纠纷在仿制药上市前得到解决，实现既保护原研药的利益，也有利于仿制药供给的目标。而6月提交全国人大常委会二读的《专利法修正案（草案）（二次审议稿）》（下称《二审稿》）中，也提出了与《征求意见稿》类似的构想。
两份文件先后出台，意味着业界讨论已久的药品专利链接制度即将落地。
腾讯率先布局AI辅助制药 国内研发进展滞后[2020-08-05]
身为国内互联网巨头的腾讯，却成为制药界以外率先进入AI制药领域的玩家。据财新记者了解，腾讯自2015年涉足该领域，目前又推出了首个AI驱动药物研发平台“云深智药（iDrug）”，这意味着腾讯有意在医药行业的布局上抢占技术先机，利用其技术资源开辟影像筛查和病理诊断以外的版图。
云深智药的研发方腾讯AI Lab回复财新记者称，云深智药平台已与多家药企展开合作，将AI模型应用到实际药物研发项目中，其中包括筛选抗新冠病毒药物的相关研究。
制药界人士指药品上市许可持有人制度仍需完善 [2020-08-16]
“药品上市许可持有人（下称MAH）试点和实施这么多年来，我更加深切的感受到最大的挑战，是源于我们对MAH制度设计所需要的监管思路和监管理念的转变”，谈及MAH的制度设计与实施时，中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任邵蓉表示。自2015年8月国家提出开展MAH制度试点，至2019年12月1日正式实施《2020年中华人民共和国药品管理法》，MAH制度已在部分地区实行5周年。
邵蓉是在近期举办的第四届“研发客创新药高峰论坛”作出以上论述的。在该次论坛上，来自学术界、产业界的人士对MAH制度的设计和实施情况进行探讨。
2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》（下称《药品管理法》）规定，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，在此制度下，药品上市许可人与药品生产者分离。药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。
版面|刘登辉 郝天琪
本文首发于财新网
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