新加坡国立大学吴杰最新Nature Chemistry
▲第一作者：Chenguang Liu
通讯作者：Saif A. Khan, Jie Wu
通讯单位：National University of Singapore
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-021-00662-w
背景介绍
End to end连续流合成的最新进展正在迅速扩大小分子药物自动定制合成的能力，产生了巨大的工业和社会影响；然而，许多障碍的存在限制了该技术在此类系统中可实现的步骤数量，包括溶剂以及各步骤之间的试剂不相容性、累积的副产物形成、堵塞风险和加工链中各步骤之间时间尺度不匹配。
本文亮点
● 为了解决上述限制，本文报道了一种将固相合成和连续流操作相结合的策略，使按钮式自动多步合成活性药物成分。
● 对prexasertib进行了六步合成，在连续执行32 h后，得到65%的分离产率，并对该平台进行了演示。
● 由于该序列中的各个合成步骤之间没有相互作用，因此直接采用或稍微修改了所建立的化学配方文件合成23种prexasertib衍生物，从而实现了自动化的早期和后期多样化。
图文解析
后期衍生化或功能化特别吸引人，因为它可以快速、直接地访问基于通用中间体的化学实体，而不需要借助费力的新合成（图1a）。虽然近年来，后期功能化已取得了很大的发展，但通常只有特定的分子位点才能被功能化，选择性和官能团耐受性可能会出现问题。与此形成鲜明对比的是，通过早期功能化或从头改性实现的多样化可能会潜在地修改分子的任何位置，以便允许随意编辑分子，但由于每次修饰重复多步合成的繁琐性质，很少涉及到这种变化（图1a）。另一方面，从人工合成到药物分子的自动组装的转变使得效率、可伸缩性、安全性和可再现性得到了提高，因此具有广泛的学术、工业和社会价值(图1b)。
▲图1 分子优化的衍生化
组装SPS-flow平台
通过对2018年零售销售额排名前200位的小分子药物的仔细分析，作者预计其中73%的单分子药物有可能由SPS合成。因此，作者希望开发一种新的方法，通过合并SPS和flow合成来自动合成非肽类原料药(图2a)。作者设想使用基于SPS的流技术建立一个CRF需要三个开发阶段：（1）溶液分批合成；（2）SPS分批合成；（3）自动化SPS-flow合成（图2b）。
▲图2 原料药和衍生物的自动SPS-flow合成的示意图
开发一种用于prexasertib自动合成的计算机CRF
为了建立一个可靠的计算机化CRF来自动合成prexasertib，研究开始于开发一种高效的溶液分批合成（图3a）。图3a展示了prexasertib的合成方案，图3a展示了合成prexasertib的全自动SPS-flow流程。
▲图3 Prexasertib全自动SPS-flow合成的研究进展
小结
通过整合SPS和流动合成，作者开发了一个简单而紧凑的平台，用于按需自动合成药物分子及其衍生物。作为概念证明，Prexasertib在一个六步方案中以良好的产率制备得到。通过简单地切换储备试剂或仅改变CRF一个合成步骤可被修改用于另外23个类似物的合成。与现有的非肽类药物分子的自动多步合成相比，这种方法的优点包括：
第一，多步合成的自动化，步骤更长。
第二，该平台是一个非常简单和紧凑多功能的平台，可以用于不同的目标，而无需物理重新配置。
第三，通过从溶液分批到SPS流动合成的转换直接建立CRF。
第四，目标分子的合成可以存储为CRF，以便按需执行。
最后，通过早期和后期的多样化，生成的CRF可以直接被采用或稍加修改，用于先导衍生物的自动合成，从而使一个按钮进入更广泛的化学空间。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00662-w
作者简介
吴杰
吴杰，新加坡国立大学化学系助理教授，2002年至2006年就读于北京师范大学，2006年至2012年于波斯顿大学取得博士学位，2012年至2015年在麻省理工从事博士后研究，2015年受聘新加坡国立大学助理教授。主要研究方向是有机合成、连续流合成、绿色化学、微流体。
主页：
https://www.wujiegroupnus.com/
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