氮杂环卡宾催化的脱羧炔丙基取代/环化反应

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‍‍‍在有机合成化学领域，炔丙基取代反应是一类十分重要的碳-碳键形成反应。目前报道的催化立体选择性模式的炔丙基取代反应都需要依靠过渡金属催化剂的参与。氮杂环卡宾（NHC）作为一种高效的催化剂目前已广泛用于不对称合成中，如果与包含环状氨基甲酸酯结构的末端炔烃或内炔烃作用，经由酰基阴离子中间体可以发生经典的Benzoin/Stetter反应，还可与不同的烷基/芳基亲电亲电试剂偶联、与烯烃/炔烃发生氢酰基化；而经由氮杂烯醇化物阴离子中间体可以发展对映选择性的环化、质子化、aldol、Mannich以及α-卤代反应。但NHC催化的炔丙基取代反应目前为止尚无报道。

最近，新加坡国立大学的赵宇（Zhao Yu）教授团队报道了氮杂环卡宾催化的脱羧炔丙基取代反应。该反应经由氮杂烯醇化物阴离子或酰基阴离子，无需过渡金属催化剂参与便可形成活性联烯中间体，进而高效、高对映选择性形成稠合多环化合物。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 炔丙基取代反应

赵宇团队基于该课题组在构建中环化合物方面的经验以及其他团队在炔丙基取代反应研究中的报道，设想炔丙基环状氨基甲酸酯底物1a和官能化的醛2a通过氮杂环卡宾催化和过渡金属协同催化的策略可以实现环化过程。底物1a中的末端炔部分可用于中环结构的有效构建。作者经过大量的尝试，始终没有得到预期的目标产物。有趣的是，作者发现在无过渡金属催化剂参与的情况下，反应通过氮杂环卡宾催化可以高选择性地得到稠合的二氢吲哚类化合物3a和4a。化合物3a和4a的结构通过X射线单晶衍射分析得以确认。此外，化合物3a在碳酸铯的作用下可以高产率异构化为4a。

图2. 稠合二氢吲哚类化合物合成的探索

作者对形成稠合二氢吲哚类化合物的反应进行大量的条件筛选，并在最佳条件下对底物的适用范围进行了考察。他们固定醛2a，考察R和R'取代基对反应的影响，产物的选择性非常优秀，产率基本维持在50%左右的中等水平。为了考察产物的实用性，作者以产物4a为例进行衍生化实验。化合物4a可通过双键/羰基还原两步反应，以84%的产率和99%的对映选择性得到稠合的手性三环化合物5，5可通过Mg/MeOH体系高效消除对甲苯磺酰基，以80%的产率和99%的对映选择性得到6。化合物5的相对和绝对构型通过X射线单晶衍射分析得以确认。

图3. 底物适用范围的考察以及产物的衍生化。

为了进一步拓展手性二氢吲哚合成的底物适用范围，作者选择底物1f进行考察，然而在标准条件下基本观察不到产物4f的形成，得到的主产物是形式上[4+2]环加成的产物7fa。经过条件筛选之后，他们最终发现使用甲苯作为溶剂时，可以> 10:1的非对映选择性、80%的产率和99%的对映选择性得到环加成产物7fa。在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行考察，主要考察了R、R1、R2、R3取代基。R和R1取代基对反应结果的影响较小，不同底物都能以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。R3取代基对产率的影响较大，当R3为供电子取代基，如甲基时，反应只能以40%的产率得到产物7ja。此外，R2取代基对反应结果的影响也较大，当R2为烷基取代基或苯环修饰供电子取代基的芳基取代基时，产率和对映选择性都比较优秀；而当R2为修饰吸电子取代基的苯环，如Ns取代基时，产率出现了大幅度的下降。

图4. 形式上[4+2]环加成反应的底物适用性考察

作者接着对反应机理进行了深入的探究，首先进行了一系列的控制实验。当使用乙烯基取代或无取代基的底物9和10参与反应时，基本得不到目标产物11和12，由此暗示炔基结构对完成该类转化的重要性。作者又设计了末端炔1f和二取代炔1g的竞争实验，结果表明，末端炔的反应速率是二取代炔的8倍左右，说明末端炔的位阻对反应速率具有显著的影响。作者还使用手性的底物1g，反应在非手性氮杂环卡宾催化剂存在的情况下，以56%的产率得到消旋产物7ga，同时以36%的回收率回收原料，回收的原料立体构型保持不变，暗示了该反应很可能通过非手性的中间态进行。

图5. 反应机理的研究

作者根据控制实验和反应结果提出了如下反应机理。首先，底物炔与醛在氮杂环卡宾催化剂的作用下得到中间体Int-A，该物种根据R取代基的情况分为路径b（R为H）和路径a（R不为H），可分别得到产物7、产物4或产物8。

图6. 可能的反应机理

作者随后发现，当使用肉桂醛或芳香醛作为底物时，反应可以得到同时含有吲哚和酮羰基的多官能化产物，该过程经历了酰基阴离子途径。作者还选择底物1a和2g对反应的条件进行筛选，最终催化剂A2/Cs2CO3组合脱颖而出，反应以71%的产率得到产物13ag。

图7. 吲哚的合成及其条件优化

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行探究，主要考察了R、R1和R2取代基。R1和R2取代基对反应结果的影响较小，反应基本上都能以良好的产率得到吲哚目标产物，然而R2为苯基时是个例外，反应只能以48%的产率得到产物13ai。当R取代基为H时，产物13fh的产率为38%。作者还对产物13ah进行了衍生化实验，最终可构建多芳香烃稠合的化合物14和15。

图8. 吲哚合成的底物适用性考察及产物的衍生化

总结

赵宇教授报道了氮杂环卡宾催化的脱羧炔丙基取代反应。该反应经由氮杂烯醇化物阴离子或酰基阴离子中间体，通过不同的反应途径与环化过程串联，可以进一步构建稠合的多环结构，最终可分别得到稠合二氢吲哚、[4+2]环加成的产物以及吲哚酮等不同类型的产物，整个过程无需过渡金属催化剂参与。作者还设想利用这一催化体系进一步合成其他不同结构的化合物，拓展该催化模式在有机合成中的应用。

原文：

Transition-Metal-Free Decarboxylative Propargylic Substitution/Cyclization with either Azolium Enolates or Acyl Anions

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 5714, DOI: 10.1002/anie.201801340