Cell子刊：胰腺癌如何塑菌群、逃免疫？新“武器”被锁定
07 月 25 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：胰腺癌，肝癌，肥胖，免疫治疗，结肠炎相关肿瘤，蛋氨酸代谢，肠息肉。
Cell子刊：胰腺癌细胞逃避免疫监视的又一利器——Col1同源三聚体
Cancer Cell——[38.585]
① 成纤维细胞产生正常的I型胶原蛋白（Col1）异源三聚体（α1/α2/α1），而胰腺癌细胞由于Col1a2基因发生表观遗传抑制，形成同源三聚体（α1/α1/α1）；② Col1同源三聚体通过与癌细胞上整合素α3β1结合，促进致癌通路、癌细胞增殖、肿瘤类器官形成和生长，且与肿瘤微环境中富含厌氧拟杆菌的菌群特征相关；③ 删除Col1同源三聚体可增加胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠的整体生存，且肿瘤菌群发生改变，增加T细胞浸润，增强anti-PD-1疗效。
【主编评语】
Cancer Cell近期发表的文章，发现胰腺癌细胞可产生异常的I型胶原蛋白的同源三聚体，具有促癌特性。癌细胞中删除Col1同源三聚体可抑制肿瘤进展，重塑肿瘤微生物组，增加T细胞浸润，增强anti-PD-1的治疗效果。（@章台柳）
【原文信息】
Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer
2022-07-21, doi: 10.1016/j.ccell.2022.06.011
肥胖小鼠的肠菌代谢物促进胰腺癌化疗耐药
Gut Microbes——[9.434]
① 设置对照组和高脂饮食组，分别接种胰腺肿瘤；② 相比正常饮食组，高脂组小鼠的肿瘤对吉西他滨+紫杉醇的标准化治疗没有响应；③ 微生物组分析发现肥胖组分泌奎氨酸(Q)的细菌发生富集，对照组分泌S-腺苷蛋氨酸(SAM)的细菌发生富集；④ 从对照组到肥胖组的FMT及补充SAM都可增加肥胖组肿瘤对化疗的敏感；⑤ Q通过上调PRDX1保护肿瘤免受化疗诱导的氧化应激，SAM治疗可逆转该保护；⑥ 与对照相比，肥胖组肿瘤中CD133+难治性肿瘤亚群增加。
【主编评语】
Gut Microbes近期发表的文章，发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，肠道菌群代谢产物奎氨酸积累，通过上调PRDX1，保护肿瘤免受化疗诱导的氧化应激，这种保护作用可通过S-腺苷蛋氨酸（SAM）治疗来逆转。这些发现提示我们，胰腺癌患者粪便样本中SAM和奎氨酸的相对浓度，或可作为化疗难治性胰腺癌诊断的生物标志物和治疗靶点。（@章台柳）
【原文信息】
Obesity enriches for tumor protective microbial metabolites and treatment refractory cells to confer therapy resistance in PDAC
2022-07-11, doi: 10.1080/19490976.2022.2096328
Nature子刊：肠道菌群失衡或促进肝癌发展
Nature Communications——[17.694]
① Nlrp6-/-小鼠中微生物群失调会诱导TLR4依赖性肝单核细胞样髓源性抑制细胞（mMDSC）的扩张，并抑制T细胞丰度；② 这种表型可通过粪菌移植传播，经抗生素治疗可逆转；③ 嗜黏蛋白阿克曼菌缺失与mMDSC丰度相关，其重新引入可恢复肠道屏障功能，并减少肝脏炎症和纤维化；④ 肝硬化患者肝组织中细菌丰度增加导致转录发生变化，包括纤维炎症通路以及介导癌症免疫抑制回路的激活；⑤ 肠道菌群密切影响肝脏炎症微环境。
【主编评语】
Nature Communications近期发表的文章，发现肠道菌群的失衡会影响肿瘤免疫监测，推动肝病向癌症的发展。即肠道菌群通过塑造肝脏的炎症性微环境，促进肝细胞癌的发展，这一发现或可提供新的肝癌预防和治疗方向。（@章台柳）
【原文信息】
Imbalanced gut microbiota fuels hepatocellular carcinoma development by shaping the hepatic inflammatory microenvironment
2022-07-08, doi: 10.1038/s41467-022-31312-5
于君团队：调控肠道菌群，改善癌症免疫治疗（综述）
EBioMedicine——[11.205]
① 菌群失衡导致系统性免疫反应失调等，促进肿瘤生长；② 多种策略调控肠道菌群（如粪菌移植、饮食和生活方式干预等），来提高肿瘤免疫治疗的效果；③ 粪菌移植+免疫检查点抑制剂可重塑肿瘤微环境，激活机体免疫；④ 益生菌和/或活菌制剂（双歧杆菌属、乳杆菌属、丙酸杆菌属和嗜热链球菌）联合单抗（抗PD-1和抗CTLA4）可改善癌症患者预后；⑤ 益生元（如低聚果糖、菊粉等）能促进益生菌的生长及代谢物的产生，来调控抗肿瘤免疫反应。
【主编评语】
香港中文大学的于君教授团队在EBioMedicine发表综述文章，论述了肠道菌群显著影响先天免疫和适应性免疫的激活，其失调与肿瘤进展、肿瘤治疗效果密切相关，并介绍了多种策略（如粪菌移植FMT、益生菌/活菌制剂、益生元、饮食和生活方式干预等）调控肠道菌群改善免疫检查点抑制剂治疗效果的研究进展和临床试验。（@章台柳）
【原文信息】
Gut microbiome in modulating immune checkpoint inhibitors
2022-07-13, doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104163
Nature：粪菌移植辅助肿瘤免疫治疗是否可行？（新闻）
Nature——[69.504]
① 小鼠实验显示，肠道菌群的平衡决定其对免疫治疗的响应，改变菌群可改善小鼠对免疫治疗的响应；② 2018年，3篇文章证明黑色素瘤病人接受免疫治疗的效果与肠道菌群密切相关；③ 多项利用粪菌移植增强或改善免疫治疗的临床试验正在开展，但如何定义“优质的粪菌”以及是否普遍推广都需要更多的探究；④ 肿瘤内菌群会影响化疗的效果，可通过粪菌移植改善，同时饮食方式可影响粪菌移植的效果；⑤ 粪菌移植调控肠道菌群，或可减少免疫治疗的副作用。
【主编评语】
Nature发表新闻类文章，对利用粪菌移植增强免疫治疗效果或改善免疫治疗耐受的临床试验进行讨论，同时提出我们仍然需要探讨如何挑选“理想的粪菌”以及是否推广粪菌移植辅助免疫治疗等问题。（@章台柳）
【原文信息】
How gut bacteria could boost cancer treatments
2022-07-19, doi: 10.1038/d41586-022-01959-7
Nature子刊：单细胞测序明确结直肠癌两种上皮肿瘤细胞亚型
Nature Genetics——[41.307]
① 纳入 5个队列63名结直肠癌（CRC）患者的189个样本（141个肿瘤+39个正常组织+9个淋巴结），构建当前最大的CRC单细胞转录组数据集 ；② 分析近5万个上皮细胞数据发现iCMS2和iCMS3两种上皮细胞亚型，并在3千多名患者中验证；③ iCMS2和iCMS3在转录、基因拷贝数及其调控网络、涉及的肿瘤类型、起源和生物学特征不同；④ 完善后的共识分子亚型分类包括内在上皮细胞亚型（I）、微卫星不稳定状态（M）和纤维化（F），IMF将CRC分为5种亚型。
【主编评语】
目前结直肠癌的共识分子亚型（CMS）分类依赖于整个肿瘤的转录组分析，然而潜在的上皮细胞多样性仍不清楚。新加坡基因组研究所等机构 在《Nature Genetics》杂志上发表了最新研究，研究人员根据不同的基因表达、DNA拷贝数和基因调控网络，将结直肠癌患者肠上皮细胞分为两种亚型，并将其称为内在一致性（intrinsic-consensus）分子亚型（iCMS）。基于这些发现，研究团队改进了CMS分类，将新发现的内在上皮细胞亚型（I）和先前的微卫星不稳定状态（M）以及纤维化（F）相结合，定义为“IMF”分类。IMF分类为研究大肠癌的起源、演变和治疗策略提供了新的见解。（@好雨）
【原文信息】
Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer
2022-06-30, doi: 10.1038/s41588-022-01100-4
SMAD4如何发挥对大肠癌的抑制作用？
Gastroenterology——[33.883]
① IBD和结直肠癌中SMAD4与CCL20/CCR6表达呈负相关，肿瘤中SMAD4丢失导致肿瘤微环境改变和免疫细胞浸润；② 鼠肠上皮中敲除Smad4促进结肠CCL20/CCR6信号轴上调表达，导致肠相关淋巴结体积增大和CCR6+细胞比例增加；③ Smad4缺失增加免疫细胞如T和CD11c+DC等的浸润和招募，这些表型依赖Ccr6的表达及活性，Ccr6缺失则消失；④ Smad4缺失持续诱导免疫微环境的改变以增加结肠癌发生敏感性，该过程依赖于CCL20/CCR6轴。
【主编评语】
结肠上皮细胞特异性删除Smad4增加炎症基因(包括趋化因子CCL20)的上皮表达，并增加结肠炎相关癌症（CAC）的易感性。Gastroenterology近期发表的文章，发现结肠上皮中缺失SMAD4导致CCL20表达增加，CCR6+免疫细胞趋化增加，诱导免疫微环境的改变，增加结肠癌发生的敏感性。即肠上皮的SMAD4缺失导致的CAC进展是依赖于CCL20/CCR6轴。（@章台柳）
【原文信息】
SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation
2022-07-18, doi: 10.1053/j.gastro.2022.07.016
国内团队Gut：蛋氨酸代谢或在抗肿瘤免疫中发挥重要作用
Gut——[31.793]
① 不同小鼠模型中，饲粮中蛋氨酸限制通过增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞数量和细胞毒性来降低肿瘤生长，增强抗肿瘤免疫；② 机制上，来自蛋氨酸代谢的S-腺苷蛋氨酸促进了肿瘤细胞中的m6A甲基化和免疫检查点的翻译，包括PD-L1和T细胞活化的V域Ig抑制因子；③ 蛋氨酸限制或m6A特异性结合蛋白YTHDF1缺失通过恢复CD8+ T细胞浸润抑制肿瘤生长，并与PD-1阻断协同作用以更好地控制肿瘤；④ 临床上，YTHDF1表达与癌症患者的不良预后以及免疫治疗结果相关。
【主编评语】
蛋氨酸代谢与甲基化反应和氧化还原维持等多种细胞功能有关。 然而，目前尚不清楚蛋氨酸代谢、甲基化以及抗肿瘤免疫是否在分子上相互作用。近日，中山大学鞠怀强、徐瑞华、中科院大连化学物理所朴海龙及团队在Gut发表最新研究，揭示了蛋氨酸代谢、m6A甲基化和抗肿瘤免疫在肿瘤进展中的联系，发现蛋氨酸饮食干预和m6A特异性结合蛋白YTHDF1通过调节T细胞功能在抗癌免疫中发挥重要作用。总之，该研究为未来靶向蛋氨酸代谢干预癌症治疗提供了新策略。（@九卿臣）
【原文信息】
Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts
2022-07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-326928
Cell子刊：肠息肉可来自于表达Gli的间质细胞
Cell Reports——[9.995]
① Gli1+间质细胞而非肠上皮细胞PTEN或LKB1缺失导致胃肠道息肉，是错构瘤息肉综合征息肉的潜在起源。② Gli1+间质细胞PTEN缺失导致息肉发生，且多含淋巴滤泡，模拟Cowden综合征息肉，而LKB1缺失驱动胃和小肠交界息肉发生，模拟PJ综合征息肉；③ PTEN或LKB1缺失导致的息肉不同于典型腺瘤，其干细胞分子表达未变但分化细胞减少，可能影响间质与上皮细胞互作；④ mTOR对PTEN缺失导致息肉发生是必需的，而对LKB1缺失导致的息肉发生则不是必需的。
【主编评语】
PTEN和LKB1突变通常与消化道肿瘤相关，特别是PTEN和LKB1突变均会导致错构瘤息肉综合征的情况，患者表现为消化道出现较多的息肉组织，有较高的患癌风险。然而，关于PTEN和L BK1突变导致的错构瘤息肉综合症中息肉的起源的问题仍不清楚，存在较大的争议。近期一篇发表在Cell子刊Cell Reports上的研究，通过应用突变小鼠模型系统性的分析了综合症病患息肉的起源，发现表达Gli转录因子的间质细胞中PTEN和LKB1缺失是导致发生息肉的主要原因，而不是其他研究中所报道的肠上皮细胞。进而机制上的研究显示，尽管PTEN和LKB1均通过调控mTOR参与多种肿瘤的发生，但是对于肠道息肉和肿瘤的发生，PTEN突变是依赖于mTOR的，但是LKB1突变导致的息肉并不依赖于mTOR通路。（@Zhonghua）
【原文信息】
PTEN and LKB1 are differentially required in Gli1-expressing mesenchymal cells to suppress gastrointestinal polyposis
2022-07-19, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111125
感谢本期日报的创作者：章台柳，拍了花宝贝，好雨，MD，九卿臣
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