攻克老龄化疾病，哪些前沿技术将各显其能？

“最重要的问题是，什么能预测未来。”

衰老相关的复杂机制中，潜藏着未来可能迎来重要突破的关键靶点。如何理解机制，识别靶点，进而找到有潜力在短期内获得巨大进展的领域？资本的助力，新技术和新临床数据的出现，将为老龄化领域带来怎样的发展潜力？在药明康德健康老龄化论坛的这场讨论中，来自医药产业和投资界的杰出嘉宾，将围绕“攻克老龄化疾病的下一波前沿技术”这一话题展开讨论。

参与本场讨论的嘉宾有：Muna Therapeutics首席执行官Rita Balice-Gordon博士，Forbion普通合伙人Marco Boorsma先生，Apollo Health Ventures管理合伙人Jens Eckstein先生，BioAge联合创始人兼首席执行官Kristen Fortney博士，Cambrian Biopharma创始人兼首席执行官James Peyer博士，以及专场主持嘉宾，药明康德药物发现服务部副总裁Dave Madge博士。

识别靶点，从“老面孔”中寻求“新突破”

Dave Madge博士：大家好，我是Dave Madge，在药明康德药物发现服务团队任职。在本场论坛中，我们将就“未来可能发生什么，如何获得延长人类健康寿命的真正进步”展开探讨。

我们都了解老龄化错综复杂特征的基本原理，比如基因组不稳定性、细胞衰老、干细胞衰竭等。James，你把这些因素大致分为衰老相关的分子改变、细胞功能障碍和组织退化。在这些类别中，你认为哪些疾病领域在短期内更容易得到治疗干预？

James Peyer博士：我认为这个生态系统的一个迷人之处是，利用我们在世界各地的科学上取得的突破来理解导致衰老的原因。我想在座诸位都是这些成就的杰出代表。首先来说，长寿领域的药物所覆盖的疾病数量非常多样化。从关节炎、糖尿病、神经退行性疾病等慢性疾病，到癌症或心肌梗塞等与年龄相关的急性疾病，它们涉及共同的作用机制。所以当我们讨论健康老龄化和健康长寿的时候，我想简单概括一下这个领域是什么，以及如何从广义上定义它。

第一点，我认为这个领域的每个人都不太关注适应症，而是关注机制。随着年龄的增长，老龄化现象会变得更严重。有时，这反映了一种年轻时不存在，年老时却出现的机制；或是年轻时存在，年老时消失的机制。对老龄化领域的关注始于大约八年前，一群科学家聚在一起，确定了衰老的九种特征。我们把Cambrian的研究扩展到大约13种不同的分子驱动因素，但每一种都可以通过过去三四年的创新疗法来解决。这些不同的适应症，都是行业要针对性去做的事情。

第二点是，该领域中正式接受上市审评审批的每种药物将首先用于治疗急性疾病。然后，在拥有靶向治疗衰老驱动因素的安全、有效的药物后，你可以说：“好吧，现在我们可将其用于疾病预防了。”就像他汀类药物一样，其研发旨在通过初级预防的方式长期延长人类健康。我想这概括了我们所从事的领域，以及你将看到创新性机制的突破，其多样性令人难以置信，这些突破性创新机制将应用于人类健康的不同领域。

Dave Madge博士：James为我们进一步探讨提供了很好的框架。Rita，你致力于识别那些可以通过调节改善神经退行性病变的通路，这些通路显然很复杂。如何理解疾病进展和可控的干预点之间的关系呢？

Rita Balice-Gordon博士：在过去的30年里，神经科学领域的很多研究，都集中在神经退行性病变的机制，以及这些机制对大脑功能，尤其是认知功能的影响。在过去五年左右的时间里，我们提出了一个问题：什么机制使个体存在神经退行性病变特征的情况下，依然可以自然衰老并保持高水平的认知？从这些患者死后的细胞和组织中，我们能否获得一些启示，并将其应用于恢复活力的细胞机制上，成为我们认为的健康脑衰老的基础？

在Muna，我们使用了具有显著阿尔茨海默病（AD）病理和认知障碍个体的尸检样本，将其与年龄匹配的对照组进行比较，并使用空间转录组学方法，了解大脑中AD病灶附近，及与之有一定距离的不同类型细胞的反应，来确定其是否为具备恢复力的表型，也就是对AD病理影响有抵抗力。此后，为了了解“如果活得足够久，这些人是否会出现认知障碍及其他阿尔茨海默病相关症状”，我们还纳入了有/无AD病理特征或认知障碍的百岁老人的样本。因此，我们拥有一个非常广泛的数据集。

那么，如何利用这些信息进行疗法开发？这是我们和世界上许多其他公司和学术机构正在努力解决的问题。我们正在应用许多工具，其中最重要的是机器学习和人工智能方法，从生物学角度来理解这些数据集，并了解疾病、恢复力、百岁老人大脑这些不同的情形下，在时间和空间上发生了什么变化。我们正在了解人类iPS衍生细胞中这些通路的生物学特征，然后通过上调或下调这些通路中有意思的节点来提出问题，通过基因过表达或基因敲除，探索这些通路如何影响细胞，使之成为疾病表型、神经退行性表型、恢复力表型或恢复力促进表型。

当然，我们也关注存在现有人类遗传证据和核心生物学理解的特定通路和节点，把所有证据放在一起，将指导我们找到一些熟悉的靶点。虽然Muna所做的研究还处于早期阶段，但一些熟悉的靶点已经出现了。

Dave Madge博士：谢谢Rita。你非常深入地谈到了新技术，这些技术有助于我们识别靶点，并将其与疾病联系起来。那么，Kristen，你能谈谈你如何理解衰老进程，以及你如何识别便于干预的靶点吗？关于机制的哪些洞见促使你选择了当前的临床投资组合？

Kristen Fortney博士：在BioAge，我们的研究正处于临床阶段，我们真正专注于构建一个能解决不同衰老机制的差异化药物组合，这些药物的靶点来自人类数据平台。我和在座的各位嘉宾一样，非常看好老龄化的发展空间，我认为有很多议题都会被发现。

在BioAge，我们正在处理成千上万人类个体的样本，这些样本从一些非常特殊的生物库中收集，早在50年前，当这些人中年时，就开始收集他们的血液样本、健康记录和健康变量。我们对这些人进行了长期持续的纵向追踪，这是非常丰富的数据。人类衰老的历程是几十年，理想地说，你该知道患病前发生了什么，因为这些容易引发疾病的有害衰老变化发生在患病之前。

我们在BioAge的方法是深入研究这些样本，使用蛋白质组学、代谢组学、转录组学等现代技术，列出我们能列出的每一个分子。样本的规模是非常重要的一点，我们现在所做的事情，其覆盖规模真的很惊人。我们可以列出所有不同的重要靶点，然后对这个丰富的数据集提出一系列问题，比如随着年龄增长会发生什么变化？但对BioAge来说，最重要的问题是，什么能预测未来。

就像以分子特征将那些活到90多岁、大脑和身体仍在工作的人，以及很少患病的百岁老人，同我们其他人或可能只活到60岁的人区分开来，当具有多样化的数据分布，以及所有这些人类研究时，就可以找出对衰老很重要的不同途径。我认为将会有很多疗法对人类健康寿命和寿命产生重大影响。

到目前为止，在BioAge，我们已经根据其中一些数据集开展了三个临床阶段的探索性试验。目前进展最快的项目是针对一种影响免疫老化的药物。这种药物并非针对特定的病原体，而是可以纠正免疫系统的某些方面。这种药物目前正在确诊新冠肺炎的住院老年患者中进行2期临床试验。

我们还有两种针对肌肉老化的药物。其中一种是我们最近从安进（Amgen）公司引进的，它已获得授权，（模拟的）是一个名为apelin的靶点。当我们在多个不同的小鼠肌肉萎缩和再生模型中使用这种分子时，它显著改善了我们所看到的情况。所以，我们将首先讨论急性肌肉指征，但最终它可能成为一种抗衰老疗法。

我们的第三个项目是缺氧刺激器，这是体内对低氧水平作出反应的通路。同样，这与未来良好预后形成了终生关联。介入研究表明，它可以改善再生和肌肉功能。我们研究的第一个适应症是髋部骨折术后贫血。

这些特征将成为投资者的关注焦点

Dave Madge博士：技术、大量特征良好的纵向数据集的获得，以及人类干细胞和其他人类样本的获得，让我们真正了解一段时间内发生的事情。我很想听听在场的投资界嘉宾们的看法。新发现的哪些特点促使你扶持或投资了这些想法？

Jens Eckstein先生：在过去五年里，我们已经将普通科学归结到真正已知的分子靶点。这让我们可以使用药物研发的知识库，并把它们放在一组完全不同的靶点上，并采用截然不同的方法来治疗疾病。这当然对投资者有利，因为我们知道药物开发可以做什么。如果了解靶点，了解通路，我们就能实时发现化合物、抗体或其他分子类型，实际上，我们可以把这些化合物作为工具，接着在生物学上进行探索，看看假设是否真正正确。这是一条已知的路径，对投资者来说很好，因为它确实降低了进入全新领域的风险。

第二个我想说的是Kristen所提到的，那就是现有的科学工具太棒了。如果你看看过去五六年的研发工具，测序、单细胞RNA测序、蛋白质组学、代谢组学，所有这些工具都大大降低了成本，并已支持实时操作。因此，你可以创造一个靶向特定靶点的化合物，使用这个化合物，并将之投入生物学系统中，获得生物学反馈，然后使用组学数据集对其进行测试，看看这些结果是否互相吻合。最终，你会获得一个基于机制的方法。你可以从早期阶段开始跟踪作用机制，即从细胞外、生化方法，到基于细胞的分析、动物模型，最终到人体试验。而这正是投资者降低风险的真正所在。我们想要遵循机制（进行研究），因为我们不想在1b期或2期临床试验中，因突发的脱离机制问题而出现意外的结果，因此这些（新发现）是非常令人鼓舞的。

Marco Boorsma先生：作为一名投资者，你必须时刻关注我们要解决什么问题。健康老龄化和长寿当然是非常令人兴奋的，很明显也与人口老龄化有关。这始终是一个问题：是什么让人们生病？生了什么病？我们要治疗哪些疾病？用什么药物治疗？能不能治愈？我们并没有打算让三、四十岁的人用药，来观察用药者与未用药者相比能多生存多少年。就现在的情况而言，我期待有所改变。理想情况下，我们期望采取预防措施，而非治疗干预，因为我认为这样会有益。

Dave Madge博士：Marco，你最近推动成立了Oxitope公司，致力于氧化应激疗法的开发。你认为那家公司的基础科学有什么特别吸引人的地方？

Marco Boorsma先生：有一项有趣的技术，是基于圣地亚哥大学的Joe Witztum和Sam Tsimikas教授30年的基础研究得出的。由此可以看到基础科学的重要性，并且通常需要一段时间才能应用到真正的药物研发中。Oxitope公司致力于抗氧化特异性抗原表位抗体的开发。随着年龄的增长，过度的氧化应激会导致炎症。在某些特定人群身上、在特定疾病中体现得更为严重。

氧化特异性表位是氧化应激期间器官和组织中产生的蛋白质和脂质变体。在进化过程中，免疫系统产生了天然的抗体来结合和灭活这些氧化特异性抗原表位，保护人体免受疾病或氧化应激的侵害，同时也保护人类免受炎症和炎性疾病的伤害。许多人出生时，这些保护性抗体的水平就降低了，导致了早期患病风险，以及终生保护的缺乏。实际上，Oxitope已经识别出这些抗体，通过克隆它们，将它们人源化，我们旨在将之开发用于一些常见疾病，比如动脉粥样硬化、肝脏疾病和神经系统炎性疾病。这就是我们正在做的事。我们正准备在未来两年左右的时间里将这些抗体投入临床。

技术赋能健康老龄化的“发展引擎”

Dave Madge博士：新的基础科学和技术突破可能会以可干预的方式，加速我们对衰老病理生理学的理解。那么，你希望拥有哪些目前还不可用的工具？新的生物传感器和生物标志物等技术的发展，对该领域的进一步发展有多重要？

James Peyer博士：我们必须将这个话题一分为二，因为该领域面临着两个截然不同的挑战。第一个挑战是，我们是否可以服用这些有潜力预防多种疾病的药物，来延长健康寿命或减缓衰老？我们能否证明这些疗法对某些疾病安全有效，以使其获得批准？第二个挑战是，一旦有了那些安全有效的药物，如何从治疗过渡到预防？

首先，你不能轻易地进行多疾病预防试验，因为这类试验时间跨度长，经费投入高，但这其实可以实现。你只需要大量的长期投资来进行这个试验，并且你需要一种安全有效的药物，不会在早期终点上夭折，并且与机制紧密相关。

而要进行长期试验，有一条捷径，那就是使用一个基于生物标志物的替代终点。目前在这一领域还没有合适的替代终点出现，但也指日可待，特别是当我们从这些领域收集数据，并且开始基于这些干预进行试验。

在Cambrian，我们将项目推进到临床，在现有疾病中进行试验，但研究中需要提取的是多疾病风险的所有假定生物标志物数据，而不是衰老的生物标志物，因为每种类型的数据集都被提议作为生物标志物之一。我认为该领域的替代生物标志物范围将缩小，可能明年还做不到，但也不会太久。

Rita Balice-Gordon博士：当思及几十年来的神经系统疾病领域时，我认为有两个非常重要的问题。

第一个是生物标志物，它定义了疾病出现明显临床症状之前的表现形式。在疾病前驱期，大脑功能不再是最佳状态，出现病理进展，却没有明显的临床表现。人们普遍认为，对前驱症状的干预，是减少大脑功能病理表现的理想策略，甚而有可能推迟症状的出现。但我们对“什么是前驱症状，它何时出现，又如何随时间变化”知之甚少。

我们正处在一个可以整合多组学知识的时代，并能真正理解如何获得疾病进展的生物标志物。我想最重要的当属反映治疗效果的生物标志物。界定前驱症状和最佳干预窗口的生物标志物，的确是神经系统疾病和许多其他疾病的下一个前沿领域。如果掌握这些，将大大加快我们的能力建设，在正确的时间为特定人群制定精准的干预措施。

第二点是，我们对已有的数据集有很好的理解，可以为个体的多基因疾病风险进行评分。但我们还没有真正理解一些生活方式因素，比如吃什么、运动量如何、大脑健康程度怎样，这些会如何影响多基因疾病风险评分和个人疾病表现。如果能了解这些，我们会步入一个万众期待的新时代，在触手可及之处会有一些基于自身特定基因构成的简单干预措施，来延缓疾病，还会有一系列药物，帮助你在后续过程中避免疾病发生，或是减轻其影响。我认为这是一个更长远的前景，但我们所有人都希望在这个领域积极探索，以确保我们及时实现这一目标。

Dave Madge博士：Kristen，你如何使用纵向型数据集和深度基因分型来深入了解疾病靶点所在？在未来几年，是否会出现一些值得期待的可在短期内获得成功的案例，来验证“理解疾病表型并将其与通路和靶点联系起来”这一策略的可行性？

Kristen Fortney博士：我觉得这个领域肯定会有很多快速成功的案例，只是目前我们尝试的东西太少了。和其他动物一样，人类并未以任何方式促进长寿。从长达十年的无脊椎动物衰老研究中，在20世纪90年代初诞生了第一批令人兴奋的新发现。当时Cynthia Kenyon和Gary Ruvkun发现，你可以删除一个基因，让蠕虫的寿命延长一倍。而在接下来的几年里，科学家们发现了数以百计的基因，如果修饰使其上调或下调，也可以延长寿命。所以这不只是一种机制，而是有很多不同的机制。所以我认为存在很多附加通路，将其综合运用可以起到很好的补充作用。

在BioAge，我们首先关注的也是那些容易达成的成功。从现有的人类数据集中，我们发现了全部这些与衰老有关的不同通路。问题是，我们要先把哪些带进临床？答案很简单，就是选择能最快实现临床转化和最快应用在患者身上的那些。从我们在数据中发现的通路里，已经有一种分子在1期临床研究中击中了靶点。我们可以立即进入急性适应症的2期临床研究，得到真正降低风险的获益人群的数据，这才是决定性的数据。同样重要的是，它不仅对急症有效，而且对衰老的生物标志物也有效，我认为这是非常重要的一环。理想情况下，这种疗法不仅与单一疾病有关，而且能从根本上改变你衰老的方式。

Jens Eckstein先生：二甲双胍将使我们看到Nir Barzilai的大型研究TAME能带来什么，但令人惊奇的是，衰老有一系列机制。谈及年龄相关疾病，一定会有组合疗法，这是毫无疑问的。但我们也了解到有单个分子已经产生了影响。

我们合作的一家公司正在研究雷帕霉素类似物。雷帕霉素是一种获批已久的神奇分子。它存在严重的副作用，人们一直无法真正摆脱这种风险，但现在这种情况正在改变。至少两家公司已经有了应对方案，并将在明年推进到临床。我们将会获得雷帕霉素短期作用的分析资料，对此人们已经等了很久。这只是一个单分子，但事实上，从蠕虫到啮齿动物和哺乳动物，低剂量雷帕霉素都有着巨大的效果。我们将努力理清这个问题，这也是我认为短期内会应用到老龄化领域的分子之一。

另一个是自噬或蛋白质稳态等一般过程。随着年龄的增长，蛋白质稳态会下降，如果我们能重新给（衰老进程中的）引擎加油，那就很简单了。这可能是针对靶点策略的辅助手段，因为这将帮助细胞解毒，减少氧化应激。我认为有几种分子将在临床上应用，那就是可以进入中枢神经系统的自噬诱导物，在这个领域我们也有一家公司。因此，我认为在接下来的几年里，你会看到自噬诱导物或调节剂，你会在人类身上得到第一个分析数据。我认为这些是我们将看到的一些短期信号，我认为它们将非常有益，无论是单独使用，还是与其他更为直接的方法结合使用。

Dave Madge博士：这是Forbion公司会感兴趣的领域吗？

Marco Boorsma先生：我认为自噬当然算一种，但一般来说，大多数细胞仍以特定方式隐藏其清除系统（存活下来）。如果你能帮助清理聚合的蛋白质或其他不好的东西，让平衡回归到更健康的一面，我想这肯定是Forbion公司的兴趣所在。我和一个同事共同创立了VectorY，这是一家基因治疗公司，专门研究针对大脑中聚集蛋白的特异性抗体，以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病、帕金森病和年龄相关性疾病。我们实际上是在清理大脑，帮助大脑重新平衡。

关于快速修复，或是通过半年或一年的试验快速获得有效数据，这是我们大多数人，尤其是投资者可以监督的，而不需要等待二、三十年才能看到结果。但你可以细致观察一下你在做什么，在那些一年内的快速研究中，哪些生物标志物发生了改变，像是CRP、胆固醇，这些过去我们已经验证了的重要生物标志物，当然，还有神经丝。这些生物标志物也能用于长期研究。然后你就可以将其转化为更多的预防措施。这又是一项投资，它需要长期试验，但绝对可称为一个伟大的开始。

未来十年，期待老龄化领域的第一场胜利

Dave Madge博士：我们正在进入健康老龄化行动十年，在这十年间，老年科学将给患者带来怎样的好处？对于未来十年我们可以有哪些期待？

James Peyer博士：我认为我们将把现有的两条赛道继续积极地向前推进。首先，我们拥有的所有这些新分子，无论是雷帕霉素的新变体，还是新发现的分子或衰老机制，所有这些不同的机制都在向新的药物推进，这些药物将在临床上安全有效地用于治疗现有疾病。我认为，在这个十年结束时，我们将有第一批这样的分子，在人体进行临床概念验证，甚至可能会有几个疗法获批用于特定的疾病的治疗而非预防，因为这些试验耗费的时间太长。

第二条赛道是生物标志物，以及如何推动全球各地的预防性研究。我认为我们将有第一款或两款疗法，或许是二甲双胍，抑或是正在新加坡开展人体试验的α-酮戊二酸，还可能是其他三或四个当前能开展预防试验的分子中的一个。我想在这十年中，我们将获得首批人体试验中的一部分数据。这将构成一个参照系，以便十年期满前能在广阔的长寿领域开展更好、更快的研究。

我们将在进入本世纪三十年代之际迎来真正的爆发式增长，到那时，过去五年的实验室创新成果都将进入临床研究，并在接下来五年里，用于疾病预防。

Rita Balice-Gordon博士：我们将在未来三到五年内看到中枢神经系统疾病领域一些最具影响力的、潜在的疾病修饰疗法，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病。也许在更长的时间内，一些真正有趣的药物会进入临床研究，用于治疗阿尔茨海默病谱系的其他疾病。因此，我认为将有很多关于这些药物疗效的信息，你会看到以这些药物为基础的疗法涌现。

我也完全同意James关于生物标志物将爆发式增长的观点，以及这如何引导我们以新的方式思考预防问题，不仅从临床试验的角度，从横向角度长远来看，如果可以展望到十年的尽头，我认为我们将看到流行病学预防方法的激增。因此，生活方式的选择，个体生活方式及其对疾病出现和人口发展的影响，目前缺乏足以支持它的优质的流行病学数据。我认为，在这个十年结束之前，预防将尽在我们的掌握之中，无论作为一个概念，还是作为一套科学上可测试的假设。

Kristen Fortney博士：我认为在未来的十年里，我们可能会在人体临床试验中尝试至少10种不同的衰老机制。这在该领域的历史上从未发生过。老实说，10种有点太少了，也许我们还能处理更多。我想，其中至少有几个是会起作用的，不仅在最初的适应症，或是在短期内改善生物标志物层面，更是能最终延长健康寿命。我还认为，对我们所有人来说，那些针对衰老机制药物的首次批准，将使这一领域得到更大的发展。如同看到第一场胜利，我想这将有助于为该领域争取到更多资源。

Marco Boorsma先生：我想（两条赛道的发展）需要投入大量的时间和资金，但对于伟大的想法来说，这是可行的。Jens已经设立了专门的基金资助健康老龄化，Forbion公司也非常关注这个问题。所以，与这些伟大的科学家和这些公司的联合创始人在一起非常令人兴奋。我想我可以说，在十年或二十年后，我们很可能比现在活得更久，有更多的治疗选择。

我希望看到，而且我认为我们必然会看到神经和中枢神经系统疾病方面的巨大进步。但我们今天讨论的所有正在进行的技术、所有付诸的努力以及开展的临床试验中，仍有很多未知之处。我们也知道其中许多会失败，尤其是在神经系统方面。但从这些失败的试验中，只要我们整合这些知识，了解我们正在努力做什么，我相信我们会有很大的进展。这是一种希望，而不仅仅是期望，我认为这一点很重要。当然，这不仅关系到健康老龄化，还关系到健康的生活。因此，我们还有很多事情可以做，比如日常以预防疾病为主，尽量不要等到生病之后再服用药物。

Jens Eckstein先生：我认为这将是当前医学模式发生转变的十年。当前，我们仍是等到疾病发生后去就诊，我想未来我们会看到，在中年时你会在某个地方进行健康风险评估，从而了解自身疾病风险，而这一评估更多是围绕疾病和药物的风险管理，而非疾病治疗。我认为这将彻底改变我们看待疾病的方式，并变得非常个体化。我认为在未来的生活中，每个人将会通过相关工具进行自我健康的管理。我们也会有评估健康状况或是进行早期干预的工具，这样健康老龄化和健康的老年生活就能成为现实。因此，我认为未来十年将是这种模式转变的开始。

Dave Madge博士：看来我们在这个领域有很多影响深远的科学成果值得期待。我代表世界各地的观众和患者，感谢你们对这一日益重要的科学领域所做出的贡献。我期待在走过这个健康老龄化行动十年时，再次与你们所有人讨论前沿进展。