依生生物董事长张译：加快推动新型高质量疫苗上市

（人民日报健康客户端记者 石梦竹）“回顾人类与传染病的抗争史，无论是天花，还是脊髓灰质炎，最终消灭这些疾病的功臣还是疫苗。”4月22日，在接受人民日报健康客户端《人民名家》采访时，依生生物制药有限公司董事长张译呼吁，应对新冠病毒，一定要重视广谱新冠疫苗的研发，“以不变应万变”的疫苗研发思路应得到重视。

依生生物董事长张译

新冠疫苗研发，要“以不变应万变”

新冠疫情暴发之初，专注于疫苗研发几十年的张译意识到，要解决病毒流行这一问题，需要研发出“以不变应万变”的通用型疫苗。

张译介绍，一般基于原始病毒株所研发的疫苗，可以有效对抗原始病毒株感染，但当前新冠病毒持续变异，德尔塔、奥密克戎等变异株层出不穷。为迅速打败这些变异株，科学界和变异株正在开展一场时间上的较量。

“虽然在接种现有疫苗后，重症发生确有减少，但疫苗最重要的功能仍是防止病毒侵入机体后的感染，而非降低重症的发生。世界卫生组织规定，新冠疫苗防止感染的有效率不能低于50%，这一规定就是对新冠疫苗效果评价的金标准。”张译表示，因此一定要重视广谱新冠疫苗的研发。

“针对原始株病毒所研发的疫苗，可以有效对抗原始病毒株病毒感染，但现在病毒已经多次变异，所以原始株疫苗无法对抗奥密克戎毒株的感染；如果用奥密克戎毒株研发的疫苗，未必可以对抗新的变异株。”

张译举例说，九价宫颈癌疫苗所对应的九个病毒株同时都在流行，所以九价疫苗有用武之地，如果只有一价病毒株在流行，九价宫颈癌疫苗中八价成分就没有存在的意义。新冠病毒在不断变异，疫苗研发速度永远赶不上病毒变异速度，因此张译认为，必须要用“以不变应万变”的技术思路去研发新冠疫苗。

疫苗达到“以不变应万变”，必须先解决两个问题

要研发出“以不变应万变”的新冠疫苗，张译认为必须解决两个问题：一是抗原设计，二是选择新型佐剂，两者缺一不可。

多年前张译在做艾滋病疫苗的研发中得到了启示，他发现艾滋病疫苗研发一个很大的难点就是病毒变异快，所以至今未能研发出艾滋病疫苗。如果可以设计出一个具有稳定性的艾滋病抗原，岂不是可以达到“以不变应万变”。在经过多次试验后，得到了好的试验结果。依生生物的艾滋病疫苗还在研发中，当新冠疫情发生后，张译果断决定利用这一艾滋病疫苗研发的思路研发新冠疫苗，解决新冠病毒变异后疫苗无法有效保护机体感染的问题。

其次就是如何选择佐剂了。

佐剂又称免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型。张译介绍，理想的佐剂不但能产生相对应的抗体，还能激活非特异性和特异性的细胞免疫，使机体处于最佳免疫状态。

依生生物使用的就是其具有自主知识产权的皮卡佐剂（PIKA）技术。重组S蛋白三聚体和皮卡佐剂配伍能够快速诱导强烈且持久的免疫反应，诱导产生高水平中和抗体及细胞免疫，不但可以有效对抗现有的全球主要流行株（包括原始株、D614G、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda和Omicron），因其广谱特点，还有望对抗未来发生的变异株。研究显示，皮卡重组蛋白新型冠状病毒疫苗虽然对德尔塔和奥密克戎的中和抗体滴度有所降低，但依然在保护水平之上。

据张译介绍，皮卡佐剂于2018年被列为国家重大新药创制项目，填补了中国没有新型佐剂的空白。利用该佐剂，依生生物已研发出多款治疗性疫苗和抗癌药物。“在国家重大新药创制项目的支持下，我们对皮卡佐剂进行了优化改造，实现了规模化生产，并应用于多个治疗性疫苗和抗癌药物，其中治疗性皮卡狂犬疫苗两次获得国家重大新药创制项目支持，即将进入III期临床。”

除了快速起效外，免疫持久性也是皮卡佐剂疫苗的特点之一。“皮卡重组蛋白新冠疫苗就是依生生物自主研发的具有广谱性的新冠疫苗。2020年5月免疫的动物至今已获得600天高水平抗体保护，马上达到两年，抗体滴度仍保持较高水平，并且能有效对抗奥密克戎等变异毒株。”张译介绍。

疫苗走向大众，还有一段路要走

“作为科研人员和企业家，看到疫情的反复和感染人群的上升，觉得有责任将好产品迅速在全世界推开。”据悉，依生生物已向中国、阿联酋、新西兰、新加坡、突尼斯、土耳其、老挝等七个国家的药品监管机构递交了皮卡重组蛋白新冠疫苗的临床申报资料。其中，阿联酋、新西兰、新加坡、突尼斯和土耳其已先后批准该疫苗进入临床试验。

张译介绍，目前在阿联酋开展针对基础免疫和对灭活新冠疫苗及mRNA新冠疫苗加强免疫的I期临床试验已基本完成，试验结果显示，灭活疫苗加强针免疫注射后第7天的血清中和抗体滴度达到高峰，第28天血清对奥密克戎野毒株中和抗体滴度达到583.5，显示出皮卡重组蛋白新冠疫苗有效对抗奥密克戎变异毒株，产生较强保护力。

“从目前拿到的部分数据来看，疫苗的安全性和其他皮卡疫苗临床试验获得的数据类似，不良事件均为轻度事件，安全性良好。”张译表示，这些数据支持开展更大规模的II/III期临床研究。

而皮卡重组蛋白新冠疫苗临床前研究也展示出该疫苗对包括奥密克戎在内的多种流行毒株保持高水平的中和抗体活性，具有广谱、快速、高效、免疫持久性等四种特性，同时，和国际上其他重组蛋白疫苗相比，皮卡重组蛋白新冠疫苗在5微克低剂量免疫就能获得较高的免疫效果，在有效性和安全性方面均处于国际领先水平。

据悉，目前依生生物已在辽宁沈阳建成了产能数十亿剂的新冠疫苗生产基地。值得一提的是， 经过监管部门严格的审核查验后，3月底，依生生物新冠疫苗生产基地正式获得辽宁省药监局签发的《药品生产许可证》，这意味着依生生物具备了大规模生产新冠疫苗的条件。“疫苗生产所使用的设备及原材料国产化程度高，受国际供货制约影响小，实现了新冠疫苗全链条国产化，解决了对进口依赖的问题。”张译强调。

“我们一直在为疫苗早日走向大众并服务于大众而努力，目前奥密克戎毒株的亚型不断出现，且新变体取代旧变体的间隔时间越来越短”，对于如何更好地应对新冠病毒变异株，张译建议：“对已完成有效性、安全性、质量可控制性的未上临床、已上临床及已上市的新冠疫苗进行团结试验，优选出高质量的新冠疫苗，并且各方面政策给予支持，加快推动新型高质量疫苗上市。”

参考资料：

① Liu Y, Dai L, Feng X, et al. Fast and long-lasting immune response to S-trimer COVID-19 vaccine adjuvanted by PIKA. Mol Biomed 2, 29 (2021). https://doi.org/10.1186/s43556-021-00054-z

② Yuan Liu, Nan Zhang, Bin Wang, Yi Zhang. Broad and Long-lasting Immune Response against SARS-CoV-2 Omicron and Other Variants by PIKA-Adjuvanted Recombinant SARS-CoV-2 Spike (S) Protein Subunit Vaccine (YS-SC2-010). BioRxiv.