癌症/肿瘤免疫治疗最新进展（2022年4月）

近年来，免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点，可以称之为革命性的突破。 除了大家熟知的PD-1/PD-L1已经先后斩获了包括肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、泌尿系统肿瘤、皮肤癌、淋巴瘤等在内的近20大实体肿瘤，成为免疫治疗的第一张王牌!近两年来，免疫治疗的第二张王牌——过继性细胞免疫治疗(CAR-T、TILs、NK等疗法)也在国际舞台上大放异彩。而肿瘤疫苗俨然成为异军突起的第三张王牌在去年取得了突破性的进步!

本篇，我们将重点汇总癌症免疫治疗4月份的最新研究动态，以供大家参考：

【1】Science封面：发现癌症免疫治疗新靶点ESCRT

2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人员在 Science 期刊发表了题为：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack 的研究论文。 该研究发现并证实了ESCRT（内吞体分选转运复合体）介导的细胞膜修复机制导致癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命攻击，而抑制ESCRT通路能够促进CTL对癌细胞的杀伤，这为肿瘤免疫治疗提出了一种新的有潜力的治疗靶点。

【2】Nature：利用杀伤性先天样T细胞有望开发出新一代的癌症免疫疗法

2022年4月22日报道，在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员报告说，近期发现的一类新的免疫细胞“士兵”可能是免疫疗法的一种很好的靶标，使人们希望它可能有助于缩小有反应的患者和没有反应的患者之间的差距。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity”。

原文：doi:10.1038/s41586-022-04632-1.

【3】J Extracell Vesicles：成功利用红细胞胞外囊泡强效递送RIG-I激活性RNA，有望治疗乳腺癌等一系列癌症

2022年4月22日报道，在一项新的研究中，来自新加坡国立大学、南洋理工大学和新加坡科技研究局的研究人员证实了红细胞释放的纳米大小的囊泡是一种递送免疫治疗性RNA分子以抑制乳腺癌生长和转移的可行平台。相关研究结果于2022年4月16日在线发表在Journal of Extracellular Vesicles期刊上，论文标题为“Robust delivery of RIG-I agonists using extracellular vesicles for anti-cancer immunotherapy”。

原文：doi:10.1002/jev2.12187.

【4】Nat Commun:STAG2在免疫逃避中具有潜在的肿瘤抑制功能

2022年4月22日报道，近日，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming”的文章，该研究发现不仅确立了STAG2到STAG1开关在3D基因组组织中的未知作用，还揭示了STAG2与癌细胞中干扰素信号之间的功能联系，这可能会增强STAG2突变癌症的免疫逃避能力。

原文：doi: 10.1038/s41467-022-29541-9.

【5】Cell：重磅！下一代更智能的细胞疗法出炉！表达模块化SNIPR受体的CAR-T细胞可高效杀死实体瘤，同时减少毒副作用

2022年4月22日报道，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中对用于设计治疗性细胞的分子构件进行了系统分析。他们的研究为设计具有更高特异性和安全性的治疗性细胞，以及最终定制基于细胞的治疗方法制定了全面的规则手册。相关研究结果发表在2022年4月14日的Cell期刊上，论文标题为“Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies”。

原文：doi:10.1016/j.cell.2022.03.023.

【6】新发现！SOAT1是p53缺陷型肝癌的潜在生物标志物和治疗靶点

2022年4月21日报道，近日，武汉大学的研究者们在Hepatology杂志上发表了题为“P53 Deficiency Affects Cholesterol Esterification to Exacerbate Hepatocarcinogenesis”的文章，该研究结果表明，SOAT1通过促进胆固醇酯化参与了肝癌的发生，从而表明SOAT1是p53缺陷型肝癌的潜在生物标志物和治疗靶点。 在本研究中，研究者报告了一个新发现的肿瘤抑制因子P53在其抑制泛素特异性多肽酶19(USP19)和固醇O-酰基转移酶1(SOAT1)中的作用，后者维持胆固醇酯的稳态。USP19通过去泛素化和稳定SOAT1促进胆固醇酯化，促进肝癌的发生。

原文：doi.org/10.1002/hep.32518

【7】Nat Immunol：首次揭示免疫检查点LAG3调节T细胞功能机制，为开发治疗癌症和自身免疫疾病的新型LAG3抑制剂奠定基础

2022年4月21日报道，在一项新的研究中，来自匹兹堡大学和圣犹大儿童研究医院的研究人员指出了LAG3如何调节T细胞活性，这为开发其他LAG3阻断疗法治疗癌症和自身免疫性疾病提供了重要见解。相关研究结果于2022年4月18日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation”。

原文：doi:10.1038/s41590-022-01176-4.

【8】新揭示！ LOXL2在胰腺导管腺癌中的病理生理作用和功能

2022年4月21日报道，近日，马德里大学的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Macrophages direct cancer cells through a LOXL2 mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，该研究的发现建立了LOXL2在PDAC中的新的病理生理作用和功能，可能被利用来治疗转移性疾病。 在本研究中，研究者使用了PDAC患者数据集、患者来源的体内和体外异种移植模型，以及四个条件性基因工程小鼠模型(GEMM)来分析LOXL2在PDAC中的作用。

原文：doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564.

【9】IJC：新发现！定期锻炼或能帮助释放降低肠癌风险的特殊蛋白！

2022年4月20日报道，近日，一篇发表在国际杂志International Journal of Cancer上题为“Acute aerobic exercise-conditioned serum reduces colon cancer cell proliferation in vitro through interleukin-6-induced regulation of DNA damage”的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究发现，体育锻炼或会促进抗癌蛋白白介素-6（IL-6）释放到血液中，从而帮助修复损伤细胞中的DNA，相关研究报告或阐明了适度锻炼在抵御这种危及生命的疾病上的重要性，同时还能帮助科学家们未来开发出新型抗癌疗法。

原文：DOI: 10.1002/ijc.33982

【10】Nat Med: 科学家揭示肠道微生物与癌症免疫疗法反应相关性

2022年4月20日报道，美国国家癌症研究所的研究人员进行了针对性研究，发现不同地理分布的肠道微生物特征（微生物型）与PD-1反应差异相关，并部分解释了队列之间的差异。相关研究结果发表在Nat Med上，题目为“Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1”。

原文：oi.org/10.1038/s41591-022-01698-2

【11】Nature communications: CHMP2A调节自然杀伤细胞对肿瘤细胞杀伤

2022年4月18日报道，近日，加州大学圣地亚哥分校的研究者们在nature communications杂志上发表了题为“CHMP2A regulates tumor sensitivity to natural killer cell-mediated cytotoxicity”的文章，该研究阐明了肿瘤免疫通过EVS分泌逃逸的机制，并确定抑制CHMP2A和相关靶点是改善NK细胞介导的免疫治疗的机会。 已知自然杀伤(NK)细胞可以介导多种癌症类型的杀伤，但肿瘤细胞可以发展抵抗机制来逃避NK细胞介导的杀伤。在这里，研究者使用“双细胞型”全基因组CRISPR-Cas9筛选系统来发现人类胶质母细胞瘤干细胞(GSC)对肿瘤敏感性和对NK细胞介导的细胞毒的抵抗力的关键调节因子。

原文：doi: 10.1038/s41467-022-29469-0.

【12】Science子刊：震惊！从血癌细胞偷取的PD-1竟让NK细胞失去抗肿瘤免疫力

2022年4月15日报道，在一项新的研究中，来自渥太华医院和渥太华大学的研究人员发现，不同细胞之间的胞啃作用在免疫系统和血癌细胞之间的战斗中起着关键作用。相关研究结果发表在2022年4月13日的Science Advances期刊上，论文标题为“When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer”。

原文：doi:10.1126/sciadv.abj3286.

【13】PNAS：揭示卵巢癌抵抗免疫疗法机制

2022年4月12日报道，在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校和拉霍亚免疫学研究所等研究机构的研究人员进一步阐明了卵巢癌如何抵抗免疫疗法，并确定了可能增强免疫反应的新分子靶标。相关研究结果于2022年4月11日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis”。

原文：doi:10.1073/pnas.2117065119.

【14】展现潜在同类最佳潜力！基石药业多特异性抗体CS2006/NM21-1480临床前数据于2022年美国癌症研究协会年会公布

2022年4月13日报道，4月13日，港股创新药企基石药业（02616.HK）多特异性抗体CS2006/NM21-1480的临床前研究数据在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上以电子海报形式公布。此次公布的数据为CS2006/NM21-1480作为潜在同类最佳下一代免疫肿瘤疗法的临床开发提供了转化支持，同时也标志着基石药业管线2.0战略连续取得了显著进展。

【15】Science：通过抓键工程化提高T细胞受体的效力，同时减少脱靶毒性

2022年4月13日报道，在一项新的研究中，来自斯坦福大学和犹他大学等研究机构的研究人员提出需要一种替代亲和力成熟的策略来赋予临床上有用的高效力但低亲和力的TCR[即三维结合亲和力（KD）为~5至50μM]。因此，他们设计了一种称为“抓键搜寻（catch bond fishing）”的工程化策略，它依赖于一种功能选择来招募反应性差的TCR和pMHC之间的抓键。他们推测，通过将某些TCR残基突变成由带电荷或极性氨基酸组成的小文库，然后筛选高效力、低亲和力的TCR变体，可以获得新的抓键。相关研究结果发表在2022年4月8日的Science期刊上，论文标题为“Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering”。

原文：doi:10.1126/science.abl5282.

【16】AACR2022：初步临床试验表明CLDN6 CAR-T细胞似乎是安全的，并且显示出早期的疗效

2022年4月12日报道，根据2022年4月8-13日举行的美国癌症研究协会（AACR）2022年年会期间公布的一项I/II期临床试验的初步数据，一种新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）产品具有可接受的安全性，并显示出作为单一疗法以及与mRNA疫苗联合治疗实体瘤患者的早期疗效迹象。

荷兰癌症研究所肿瘤内科医生John Haanen博士说，“主要的限制之一是，存在于实体瘤表面上的大多数可用作靶标的蛋白也在正常细胞表面上低水平存在着，这使得CAR-T细胞很难专门针对肿瘤细胞而放过健康细胞。其他挑战包括在实体瘤中观察到的CAR-T细胞的持久性有限，以及它们难以到达肿瘤和穿透肿块的中心。”

【17】Nat Commun：科学家发现M1-巨噬细胞外囊泡对胶质母细胞瘤的强协同治疗效果

2022年4月11日报道，近日，深圳大学第一附属医院和中国科学院大学的研究学者在Nat Commun上发表了一篇学术论文，题为“Exploration and functionalization of M1-macrophage extracellular vesicles for effective accumulation in glioblastoma and strong synergistic therapeutic effects”，在这项研究中，他们成功开发了M1样巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（M1EV），发现M1EV在GBM中能有效积累，并具有强协同治疗效果。

原文：doi.org/10.1038/s41392-022-00894-3

【18】Nature子刊：新方法将制造CAR-T细胞的时间从三天减少到24小时内

2022年4月8日报道，在一项新的临床前研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种的新方法有望将制造CAR-T细胞用于治疗癌症患者所需的时间缩短。利用这种方法，他们在短短24小时内制造出具有增强抗肿瘤效力的功能性CAR-T细胞。这些结果表明制造CAR-T细胞所需的时间、材料和劳动力有可能大大减少，这对疾病快速进展的患者和资源匮乏的医疗环境特别有利。相关研究结果近期发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells”。论文通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心研究员Michael C. Milone博士和Saba Ghassemi博士。

原文：doi:10.1038/s41551-021-00842-6.

【19】Nat Med：2期临床试验表明CAR-T细胞疗法axi-cel有效治疗高危大B细胞淋巴瘤

2022年4月6日报道，在一项名为ZUMA-12的2期、多中心、单臂临床试验中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现基于嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）的一线治疗在高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中取得了较高的完全缓解率。相关研究结果于2022年3月21日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial”。这项研究由吉利德公司旗下的Kite Pharma资助。

原文：doi:10.1038/s41591-022-01731-4.