熊建萍教授组稿 | 黎军和、黄姗姗：一例同时合并dMMR和EGFR敏感突变的肝细胞癌患者对EGFR-TKI治疗无反应的病例报道

主编按语·熊建萍教授

在临床真实世界对医师最有启发意义的就是病例分享，面对千变万化的病人如果能够抓住临床诊治的核心，那么万变不离其宗，病人是否获得良好的长期生存，往往就在医师的一个关键选择，因此作为肿瘤临床医师不断学习最新知识，不断总结临床经验，用心细致分析病情变化极为重要。我们消化肿瘤团队病床数达到200张，每年收治消化肿瘤1500人次，为我省消化肿瘤病人解除病痛努力拚博，获得广泛好评。本期病例分享，青年医师不约而同选择了自己行医历程中印象深刻的，给病人带来较好疗效的成功病例，我们看到从掌握基础知识出发，推理临床实践和应用，在多线治疗病情仍然进展危害病人生命时，尽可能根据精准医学指导，选择最新的免疫治疗或靶向治疗，使病人峰回路转柳暗花明重获新生。

本期执行主编

熊建萍 教授

南昌大学第一附属医院肿瘤科主任医师、二级教授、博士生导师

江西省政府特殊津贴获得专家

中华医学会肿瘤分会委员

中国女医师协会临床肿瘤分会常委

中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委/化疗专业委员会常委/肺癌专委会常委

中国肿瘤临床学会理事

第二期

熊建萍教授力荐：《一例同时合并dMMR和EGFR“敏感”突变的肝细胞癌患者对EGFR-TKI治疗无反应的病例报道》

本文作者：南昌大学第一附属医院黄姗姗黎军和项晓军熊建萍

熊建萍教授组稿 | 黎军和、黄姗姗：一例同时合并dMMR和EGFR敏感突变的肝细胞癌患者对EGFR-TKI治疗无反应的病例报道

黎军和副教授

南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心副主任主任医师、副教授、博士研究生导师

中国抗癌协会癌症姑息与康复专业委员会委员

中国抗癌协会CMUP专业委员会委员

熊建萍教授组稿 | 黎军和、黄姗姗：一例同时合并dMMR和EGFR敏感突变的肝细胞癌患者对EGFR-TKI治疗无反应的病例报道

黄姗姗

南昌大学第一附属医院肿瘤科医师、主治医师、博士

以第一作者发表SCI论文6篇，累积IF>20分

主持江西省自然科学基金1项，省卫健委基金1项

留学归国人员、新加坡科技研究局（A*STAR）访问学者

正文如下

摘要

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 在全球范围内被批准用于治疗 EGFR 突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。然而，使用EGFR TKIs治疗NSCLC以外的其他EGFR突变阳性恶性肿瘤的报道并不多。在此，我们报告了一例合并错配修复蛋白缺失(dMMR) 和 EGFR 19号外显子缺失的原发性肝细胞癌 (HCC)患者，该患者接受了第一代 EGFR-TKI（吉非替尼）治疗。然而，吉非替尼治疗1个月后，患者病情恶化。此后，他又接受了免疫检查点抑制剂治疗，获得了很好的治疗效果。至今，该患者在过去的21个月内都没有观察到疾病进展的迹象。本病例表明EGFR不是HCC的驱动基因，EGFR TKI对具有EGFR“敏感”突变的HCC患者无效。

前言

肝癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因[1]。中国每年新增病例超过 373,000 例，占全球发病率的近一半[2]。肝癌主要包括两种组织学亚型：肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）[3]。一般来说，70%-75%的肝癌是HCC。HCC的主要危险因素包括慢性乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、肝硬化、过量饮酒等[4]。由于缺乏特异性症状，大多数HCC患者诊断时已为晚期，失去了接受根治性肝切除术的机会[5]。因此，姑息性系统治疗对于晚期HCC患者具有重要意义。

目前，索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼已被批准用于晚期HCC的一线或二线治疗[6]。由于治疗选择有限，晚期HCC患者的总体生存获益相当局限。最近，免疫疗法已在各种恶性肿瘤中展现出治疗潜能[7-9]。

表皮生长因子受体（EGFR）是实体癌中最常发生改变的癌基因之一[10]。EGFR激酶激活突变和EGFR蛋白过表达是EGFR基因在肿瘤中的两大主要改变方式[11]，这些改变均可导致EGFR信号异常激活。EGFR及其下游基因的异常激活可促进包括细胞增殖、迁移和血管新生等多项生物进程[12]。目前，一些针对肿瘤患者EGFR异常改变的措施已经发展起来，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。EGFR TKIs已被推荐作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。然而，使用EGFR TKIs治疗NSCLC以外的其他EGFR突变阳性恶性肿瘤的报道并不多。我们在此报道一例合并EGFR 19外显子缺失突变的原发性肝细胞癌，并接受了第一代EGFR-TKI（吉非替尼）治疗。

病例介绍

一名 53 岁男性，既往有慢性乙型肝炎感染病史> 20 年。2019-10-07体检时行胸部CT平扫结果提示肺转移性肿瘤可能。为明确诊断，于2019-10-10至我院门诊行胸全腹部CT（平扫+增强）结果示：1、肝右叶肿块，考虑原发性肝CA，并腹膜后多发淋巴结转移；2、肝硬化，脾大。3、两肺多发结节，考虑转移瘤（图1）。

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2019-10-22我院左肺穿刺物病理结果：（左肺穿刺物）低分化癌，首先考虑转移性癌，免疫组化结果如下：CK7(3+); CK20(-); Villin(3+); Hep(-); Galectin-3(3+); CK19(2+); TTF-1(-); NapsinA(-); P40(-); P63(-); Ki-67(30%+); HSP70(+);Gly(-); CD56(-); Syn(弱+); CgA(-); P504S(-); PSA(-)。基于以上检查结果，该患者诊断为IV期HCC，伴有肺转移和腹膜后淋巴结转移。此外，该患者还接受了二代测序（NGS）检测，结果显示该患者具有EGFR“敏感”突变，p.E746_A750del in exon 19 (VAF: 16.36%)。我们还对患者肺部穿刺物加做了四种错配修复蛋白的免疫组化，结果显示MLH1（-），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+）。该患者的一线治疗方案改如何选择？EGFR TKI 还是免疫检查点抑制剂？

基于前人在NSCLC中得出的一些经验，EGFR 突变型肺癌患者对免疫检查点抑制剂治疗反应不佳[13-15]。一部分EGFR突变患者在接受免疫治疗后甚至表现出肿瘤超进展[16，17]。因此，我们首先建议患者口服吉非替尼（250mg，qd）。然而，在治疗1个月后，患者胸腹部CT显示肝脏肿块以及腹膜后淋巴结和肺转移灶扩大（图2）。

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当时，批准用于 HCC 的一线药物是索拉非尼、仑伐替尼或全身化疗。免疫检查点抑制剂在2019年NCCN指南中仅仅推荐为二线用药。然而，我们考虑到患者错配修复蛋白表达缺失，这提示患者如若接受免疫治疗可能取得不错疗效。于是我们后续决定使用免疫治疗（卡瑞丽珠单抗 200mg D1/q3w）作为该患者的治疗方案。令人惊讶的是，在两个周期的治疗后，CT 扫描显示与基线相比，肝脏肿块、腹膜后淋巴结、肺转移灶显著缩小（图 2）。至今为止，患者总生存时间已超过21个月。

讨论

在NSCLC中，EGFR的酪氨酸激酶活性失调可导致恶性细胞增殖、侵袭和转移增加。使用EGFR-TKIs 治疗可在携带EGFR突变的 NSCLC 患者中产生显著的抗肿瘤活性[18，19]。最常见的致敏突变是EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变，占EGFR突变类型的90%[20]。虽然EGFR在肺癌中的突变率最高[21]，但EGFR突变也存在于其他恶性肿瘤中，例如：常规多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌等（图3）。

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有II期临床研究表明，吉非替尼或厄洛替尼在食管癌患者中的总体客观缓解率为8.8%[22-23]。在另一项II期临床研究中，80名胃癌患者未表现出对EGFR TKI的治疗反应[24，25]。我们不禁想知道EGFR TKI是否对携带EGFR“敏感”突变的肝细胞癌有效？

免疫疗法已经改变了许多晚期癌症的治疗方法。然而，对于携带EGFR 突变和ALK重排的NSCLC患者，免疫治疗却未能带来任何益处[26，27]。CheckMate 012[28] 是一项I期研究，评估了nivolumab单药/联合方案作为晚期 NSCLC 的一线治疗的疗效。与 EGFR 野生型组相比，在单药治疗队列的 EGFR 突变亚组中显示出较低的缓解率和较低的生存获益。（ORR分别为 14%和30%；中位PFS，分别为1.8和6.6个月）。此外，在一项II期研究中，该研究调查了pembrolizumab在未接受过TKI治疗的EGFR 突变、PD-L1阳性的晚期NSCLC患者中的疗效。在入组的11名患者中均未观察到肿瘤退缩[29]。此外研究者还表明 EGFR 突变可能作为晚期 NSCLC 患者接受免疫治疗药物出现肿瘤超进展的预测因子[16]。因此，我们首先建议患者每天服用250mg吉非替尼进行一线靶向治疗。然而，该患者在服用吉非替尼1个月后出现疾病进展。

在西方国家大约 15% 的肺腺癌中可检测到 EGFR 突变，在亚洲、女性、从不吸烟或轻度吸烟的患者中这一比例更高[30，31]。然而，在 HCC 中，EGFR突变的数据有限。早先有两项研究报告称，HCC中未检测到EGFR突变[32，33]。然而，随着更灵敏的测序技术的出现，随后的研究报道分别在13/33（39.4%）和11/33（33.3%）的HCC组织中检测到EGFR突变[34]。值得注意的是，大多数报道的突变属于罕见突变，并且未检测到 EGFR 突变与 EGFR 过表达、Ki-67、肿瘤大小和其他临床参数之间的显着关联。因此，我们推测EGFR不是HCC的驱动基因，这可能可以解释为什么该患者与对吉非替尼治疗的反应不佳。当然，还需要大样本研究来验证我们的推测。

由于错配修复蛋白缺失的肿瘤患者对免疫治疗的高敏感性[35]。此后，我们决定使用免疫治疗（卡瑞丽珠单抗 200mg D1/q3w）作为患者的后续治疗。短短两个疗程后，我们在肝脏病变和肺转移灶中观察到肿瘤消退现象。从最初使用卡瑞利珠单抗到现在，患者肿瘤控制稳定，目前已定期接受免疫治疗 21 个月。

黎军和、熊建萍点评

（1）该患者为一例合并MSI-H 和 EGFR 19号外显子缺失的原发性肝癌（HCC），对吉非替尼治疗耐药，而对PD-1抑制剂敏感。虽然60-85%HCC存在EGFR过表达，但EGFR突变发生率低，Su等采用直接测序的方法检测了89例HCC患者EGFR 18-21外显子突变，无1例患者检测出可能导致氨基酸改变/缺失的突变；此外，HCC中EGFR突变可能并非如肺腺癌中那样作为驱动基因突变，Sueangoen发现HCC患者EGFR突变并不能导致持续的酪氨酸激酶活化，其激酶活性仍然部分依赖于细胞外EGF，在体外试验中发现EGFR突变HCC细胞均对厄洛替尼耐药，即使高浓度厄洛替尼亦仅能部分抑制或不能抑制EGFR及AKT、ERK磷酸化及细胞凋亡和自噬，这可以部分解释该患者虽然携带EGFR19号外显子突变，但对吉非替尼治疗无效。

（2）HCC患者MSI-H比例明显低于结直肠癌，一项研究连续检测了82例HCC组织，仅2例为MSI-H患者。近来有研究发现MSI-H胃肠道肿瘤更容易并存其他基因改变如BRAF、EGFR、Ⅱ型TGF-β突变等，如Gokare等发现MSI-H结直肠癌患者45%在EGFR受体激酶区（RTK）存在突变。该患者对PD-1抑制剂反应良好，再次验证了MSI-H作为PD-1抑制剂疗效预测的生物标记物的价值，当前，基于Imbrave-150、Orient-032及KEYNOTE-524研究结果，免疫靶向联合在HCC一线治疗价值的循证医学证据越来越强，该患者采用免疫靶向联合治疗策略也值得尝试。

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未完待续

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