比尔·盖茨来了，辉瑞退场了，阿尔茨海默症还要困扰人类多久

阿尔茨海默症的病因至今仍未研究透彻，药物研发也屡屡受挫。不过，科学家们正在尝试从基因层面逼近致病真相，并开发出新的算法帮助诊断和预测病程

（资料图）

《财经》记者 习楠/文 编辑/王小

在2017年11月13日，微软共同创始人比尔·盖茨在个人博客上宣布，捐赠5000万美元，“寻找攻克阿尔茨海默症良方”，不到两个月后，2018年伊始，制药巨头辉瑞公司宣布，将停止研发阿尔茨海默症（AD）治疗药物。

据《华尔街日报》报道，原因是该公司认为这种行为徒劳且成本昂贵。实际上， 2017年，美国默克也宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默病的临床试验；美国Axovant公司则宣布自家进入3期临床试验的阿尔茨海默病实验，有两项主要疗效终点都没有达到。

这使一些研究者踌躇不已，怀疑现在学界对这类神经衰退性疾病的思路走入了歧路，所以成功率越来越低。

人类发现阿尔茨海默症已有一个世纪，进展总是不如人意。它是全球影响范围最广的老年失智症，截至2015年，全球有4680万人罹患痴呆症，其中50％至75％是阿尔茨海默症患者。

阿尔茨海默症会逐渐影响患者的认知、行为、生理等多方面，想要对其确诊并非易事。由于其病因一直未能完全确定，故而至今仍缺乏有效的治疗手段。预防更是难上加难，大部分情况下，当被确认患上阿尔茨海默症时，它不可逆的病程，早已在大脑中悄悄布局，蔓延开来。

制药巨头的转身离场，让这一研发领域显得势单力薄。好在，整个2017年阿尔茨海默症的研究也有一些好消息传来，科学家们仍未放弃。

丢失的记忆，如何能找回

“奶奶从一阵儿明白一阵儿糊涂，到最终不认识我，整个过程真的挺难受。”生活在北京的肖静（化名）回忆道，人去世前，已经记不起人生中重要的人和事，这比病痛折磨更可怕。

丧失记忆，是阿尔茨海默症的标志性症状之一。长久以来的诸多研究称，淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，二者是阿尔茨海默症的病理标志。它残酷地夺走了患者的记忆，不少护理机构和患者家属尝试为阿尔茨海默症患者留住记忆，减缓他们失忆的进程。

令人欣喜的是，最近一份研究颠覆了人们的既有认知：阿尔茨海默症破坏的并不是记忆本身，而是人们唤起记忆的能力，而这一能力，或许可以在人为干预下重新获得。来自美国哥伦比亚大学的研究者，通过对阿尔茨海默症模型小鼠的研究，得出这一结论。

研究者运用光遗传学技术，令实验用小鼠大脑中的神经元在存储记忆时发出黄色荧光，唤起记忆时发出红色荧光，由此，小鼠的个体记忆变得可视化。他们将这些小鼠分成两组，一组作为健康对照，另一组具有类似阿尔茨海默症的症状。

在记忆测试中，研究者让小鼠闻到柠檬气味，同时对它们进行电击，一周之后，再让这些小鼠闻到同样的柠檬气味。健康的小鼠闻到柠檬气味，因产生了将受电击的预感而即时僵直；阿尔茨海默症模型小鼠，显然已经忘了这二者之间曾有过的糟糕关联。

进一步发现，阿尔茨海默症模型小鼠唤起记忆时的神经元并不是储存记忆的神经元——大脑在工作时指挥错误，调动了错误的“工作部门”，自然会表现为失忆。

但是，不要紧。研究者利用光遗传学技术，重新激活阿尔茨海默症模型小鼠的“正确”记忆——通过让进入大脑的光纤闪烁蓝色激光，研究者得以刺激储存恐惧记忆的黄色神经元，从而使小鼠在闻到柠檬气味时产生恐惧的行为反应。

“这项技术还不能对人类使用。”这项研究的通讯作者、哥伦比亚大学精神病学系教授克里斯蒂娜·丹尼（Christine A Denny）对《财经》记者表示，目前，光遗传学还不能应用于人类，此外，研究中阿尔茨海默症模型小鼠也不能完全反映人类疾病所面临的状况，因为这些小鼠大脑中死亡的神经元数目比人类的少得多。

但这至少意味着，只要能够解救被疾病控制的神经元，就有可能令记忆重现。下一步，人们需要做的是找到恰当的方法。

激活一个基因，抑制一个基因

已有研究结果证明，阿尔茨海默症患者认知能力和记忆功能的衰退，是因大脑中海马体和前额叶皮层神经细胞的死亡，元凶是β-淀粉样蛋白形成的斑块和tau蛋白形成的神经缠结。

β-淀粉样蛋白是一种黏性蛋白质，在大脑神经元进行日常工作时，作为副产品产生，如果它们未能被迅速清除，就会逐渐聚集形成斑块，进而损伤附近的神经元。

负责清除这些β-淀粉样蛋白的，是小胶质细胞。它们是大脑中的一种免疫细胞，扮演了“清洁工”的角色，吞噬并破坏死亡的细胞、微生物和分子碎片，维持大脑中的“环境”，让其他细胞有安全的作业氛围。

美国华盛顿大学医学院的一项研究发现，髓系细胞2中表达触发受体（TREM2）的高风险突变，会导致小胶质细胞能量严重不足，甚至出现亏空。而当这些细胞在能量亏空时进行工作，将不能清除蛋白斑的积累，进而无法保护神经元免受蛋白斑的损伤。如果让小胶质细胞保持能量充沛，就能够减少神经损伤，预先阻止阿尔茨海默症患者经历认知衰退。

研究者推测，为小胶质细胞提供额外的能量，或将有助于恢复其工作能力。

实验也证实了这种设想。研究者用一种能量丰富的化合物Cyclocreatine，作用于实验小鼠的小胶质细胞，最终，曾失去工作动力的小胶质细胞重新包围了蛋白斑。在为期六个月的实验观察中，研究者还注意到，在喂食Cyclocreatine的小鼠的大脑中，小胶质细胞包围蛋白斑后，神经元损伤显著减少。

这将成为未来治疗阿尔茨海默症的药物研发方向。目前已知的是，Cyclocreatine和其类似物肌酸（creatine），被作为有增肌需求者的膳食补充剂而出售，但它的副作用又与心脏病、肾脏疾病和代谢问题密切相关。不过，激发小胶质细胞活性的治疗使其能够正常工作，仅对那些小胶质细胞存在缺陷的患者产生作用。

一份来自新加坡的研究成果表明，想要对抗阿尔茨海默症，人们还要想办法对大脑中的另一个基因加以抑制。

同样是神经退行性疾病，以往，并未有研究人员将阿尔茨海默症与帕金森病联系起来，因为无论是病理特征、影响大脑的部位，还是临床症状，二者均有很大不同。如果非要说有什么相通之处，大概是这两种疾病均因蛋白出现异常、发生了不该有的积聚，从而致病。

不久前，新加坡国立大学的研究者们发现二者间的联系——β-淀粉样蛋白的前体APP蛋白上一个称为AICD的部分，具有很强的神经毒性，在这两种看似无关的疾病进程中有着重要作用。该研究成果已发表在《Science Signaling》上。

“这个发现有些意外。”该研究通讯作者、新加坡国立大学教授Eng-King Tan对《财经》记者表示，他们没有料到，这项针对帕金森病的基因研究，会发现与阿尔茨海默症有关的线索。

以往的研究证实，APP蛋白在遗传性帕金森病患者的致病过程中起非常重要的作用。研究人员发现，APP蛋白是跨膜蛋白，它的细胞外部分能够在内切酶作用下被切割，而这部分，就是在阿尔茨海默症中有重要作用的β-淀粉样蛋白。

这提供了一种可能性，即有效抑制APP蛋白细胞内部分，或许能够同时对阿尔茨海默症和帕金森症有效。

算法帮助精准诊断，预测病程

确实有一份供临床诊断使用的量表。“需要患者回答一些问题，比如100减7等于几，今天是哪年哪月哪号之类，现在所有对AD的临床诊断，都建立在这个量表之上。”阿尔茨海默病防治协会会长王军对《财经》记者说。

此外，对患者症状的观察也会帮助医生做出诊断，比如，讲话时是否多停顿、步履缓慢，通常也会被作为是否换上阿尔茨海默症的考量指标。

一些最近的研究也证明了这些症状与疾病之间的相关性。

美国威斯康辛州大学的研究团队对人的语言功能做了研究，他们认为，如果一个人讲话时多处停顿，经常发出“嗯”“啊”等辅助音节，不断重复使用某些字，便要当心了，因为他们很可能已经被思考障碍困扰，或将导致阿尔茨海默症。

法国图卢兹大学附属医院的研究者们分析了128位老人的脑电图和他们的步行速度。这群老人的平均年龄已经超过76岁，近一半患有阿尔茨海默症，走路的速度比标准速度慢了大约14％。按照国际标准步速，成年人的正常平均步速是每秒行进一米。

只是，在医生进行诊断时，这些指标显得难以量化。

美国俄亥俄州立大学的研究者已经着手试图解决量化的问题。他们通过计算机算法，整合新发现的生物标记物，如脑脊液和血液样本，辅以患者的认知功能测试，可实现对阿尔茨海默症进行诊断，还能预测患者的病情发展。

阿尔茨海默症患者脑脊液中蛋白聚合物的数量更多，尺寸更大，刚度更高，且刚度和病情严重程度呈明显的正相关。对于患者血液样本的分析同样符合关于阿尔茨海默症的传统观点，即随着病情发展，更多的β-淀粉样蛋白会聚积在患者脑部，导致血液中β-淀粉样蛋白含量下降。

随后，研究人员开发了算法，将每位患者的生物标记物和认知功能测试等信息录入，据此对病情严重程度做出诊断。结果显示，患者接受认知测试的次数越多，诊断的正确率越高。在拥有超过6次就诊记录的患者中，这一算法的诊断错误率低于5％。通过分析这些患者的病情发展过程，这一算法还能够预测每位患者的病情发展，提出最佳的复诊时间。

如果这一技术成熟且投入使用，毫无疑问，将会提高诊断效率。只是，当病理研究和诊断技术的最新进展都指向药物研发时，情况并不乐观。

几乎与这些科研成果同步，国外药企Axovant Sciences宣布，该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默症的实验性药物intepirdine，III期临床研究未能达到主要疗效终点。

2018年伊始，辉瑞公司在该研发领域的退出，更是提醒人们，阿尔茨海默症早已成为药物研发屡屡受挫的领域。有数据显示，自2003年以来，一直未有新药获得美国FDA批准。而美国，已是阿尔茨海默症药品研发的领军国家。

也就是说，尽管科学家不断地增进对阿尔茨海默症的认识，但在药品研发方面还是屡屡折戟，至今未有令人振奋的消息传出。

“因为诊断手段太落后了。”王军说。当患者被确诊时，已很难精准分析治病机理，治疗随之成为难事，更不用说药品研发。这像是一个走不出的怪圈。

对普通人而言，能做的或许仅仅是养成和保持良好的生活习惯。因为，已经有研究者告诫人们，睡眠中断或增加患上阿尔茨海默症的风险，在让大脑得到充分休息的同时，勤用脑也是一种被广为推荐的自我保健方式。