21CC肿瘤情报（第10期）：百济神州PD-1获批第9项适应症；全球首个靶向Trop-2的ADC药物在中国获批

21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症／技术）获批

●百济神州抗PD-1抗体获批第9项适应症

6月10日，根据公告，国家药监局已于近日批准百济神州核心产品百泽安®（替雷利珠单抗注 射液）联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗，公开资料显示，这也是替雷利珠单抗在中国获批的第9项适应症。

据了解，百泽安®已于中国境内获批适应症包括：完全批准联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者以及用于治疗既往接受含铂化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者、用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者、联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗等。

●全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物在中国获批

6月10日，云顶新耀宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准拓达维®（英文商品名Trodelvy®，戈沙妥珠单抗）用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。这是云顶新耀获准在中国上市的首款创新药品，国家药品监督管理局于2021年5月接受其生物制品上市许可申请并授予优先审评。

据了解，拓达维®是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物。2021年11月，云顶新耀公布了戈沙妥珠单抗2b期EVER-132-001研究的顶线结果，该研究以38.8%的客观缓解率（ORR）达到其主要终点。这项研究在中国的80名患者中开展，所得结果与全球3期ASCENT研究的结果一致，因此显示其在中国人群中具有相似的疗效和安全性。

●全球首个CD20/CD3双抗获批上市

近日，罗氏宣布欧盟委员会（EC）已授予CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体Lunsumio（mosunetuzumab）附条件上市许可，用于治疗既往接受过至少2次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

Lunsumio是一种即用型（off-the-shelf）疗法，因此患者无需等待即可治疗。是第一种可用于治疗FL的CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体。Lunsumio代表了一种新型的免疫疗法，它是一种无化疗、现成的、固定疗程的治疗选择，可以在不需要持续治疗的情况下，为先前接受过多次治疗但病情复发或难治的FL患者提供持久缓解，改善预后。

二、研发／临床进展

●国产BCMA CAR-T伊基仑赛注射液上市申请获受理

6月6日，信达生物与驯鹿生物共同宣布，中国国家药监局正式受理由双方合作开发的伊基仑赛注射液治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的上市许可申请（NDA）。伊基仑赛注射液是国内第一款全流程自主研发的CAR-T细胞治疗产品，由信达生物和驯鹿生物联合开发。这是国内首家递交新药上市获受理并有望成为国内首款获批的靶向BCMA的自体嵌合抗原受体T细胞免疫治疗产品。该产品已于2021年2月获得国家药监局药审中心授予“突破性治疗药（BTD）”认定。

●君实生物新型KRAS抑制剂JS116获批临床试验

6月7日，上海君实生物医药科技股份有限公司发布公告称，旗下JS116胶囊获国家药监局批准开展临床试验，针对KRAS G12C突变的晚期实体瘤。JS116为具有全新结构的KRAS G12C小分子不可逆共价抑制剂，拟用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。2020年11月，君实生物与成都华健未来科技有限公司签署《技术许可及合作协议》，通过独占许可方式获得JS116在全部亚洲国家和地区内的权益，包括但不限于在合作区域内的研发、生产（包括委托生产）、临床研究以及商业化的权利。临床前研究表明，JS116具有较宽的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。

●复宏汉霖斯鲁利单抗突破小细胞肺癌最长总生存

6月9日，根据官微信息，复宏汉霖新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的Ⅲ期临床研究ASTRUM-005的中期结果于2022年6月5日在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式重磅公布，研究首次将广泛期SCLC患者的中位OS提高至15.4个月，达到前所未有的生存高度。

斯鲁利单抗是全球首个在广泛期SCLC一线治疗中得到总生存获益的PD-1抑制剂，目前NMPA已经受理了该药物的适应症申请，有望成为全球首个获批一线治疗广泛期SCLC的PD-1单抗；斯鲁利单抗联合化疗的OS达到了15.4个月，HR为0.63，是目前已公布结果的试验中OS获益最显著的。

●杨森FGFR抑制剂在14种癌症类型中展现疗效

近日，强生集团旗下的杨森公司在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布其关键性2期临床试验RAGNAR的初步成果。此试验评估其FGFR激酶抑制剂Balversa（erdafitinib）在具有特定FGFR突变的晚期实体瘤病患中的使用效果。

研究人员发现上述药物在14种不同种类的肿瘤上有效果。其中包含唾液腺癌（100%的ORR，受试者n=5，有反应者n=5）、胰脏癌（31%的ORR，受试者n=29，有反应者n=6）、胶质母细胞瘤（21%的ORR，受试者n=29，有反应者n=6）这类难以治疗的癌症。研究人员亦观察到总体7.1个月的中位缓解持续时间（DOR）（95% CI为5.5-9.3）。在数据截止日期时，有缓解反应的病患当中，51.1%（n=24）持续有反应。

●复旦张江注射用FDA022抗体偶联剂I期临床试验申请获受理

6月8日晚间，复旦张江发布公告称，公司注射用FDA022抗体偶联剂（即抗Her2抗体偶联BB05）用于治疗晚期实体瘤的药物收到国家药品监督管理局核准签发的I期临床试验《受理通知书》。

据悉，FDA022抗体偶联剂是复旦张江拥有自主知识产权的Linker-DrugBB05平台首个新一代ADC药物，由针对HER2靶点的单克隆抗体与BB05偶联组成，可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。

三、肿瘤投融资与合作

●达歌生物完成2200万美元A轮融资

近日，达歌生物（Degron Therapeutics）已正式签约完成2200万美元A轮融资。本次融资由幂方健康基金领投，德屹资本、BV百度风投、芯航资本跟投，公司种子轮股东凯风创投和元生创投继续加持。资金将主要用于公司发展管线产品和进一步扩大其分子胶技术平台建设。

达歌生物聚焦分子胶水类小分子新药，旨在成为全球领先的创新型蛋白降解药物研发公司，目前已组建具有国际化视野和丰富行业经验的研发和管理团队，希望能够在传统小分子抑制剂不可成药靶点的发现和验证上，进行全新化合物从头设计、合成和筛选，提供临床前及临床研究上源头创新的方案与路径，以新的治疗模式满足患者需求。

●艾德生物拟1亿元出售肠癌早测产品

近日，艾德生物发布公告，拟作价1亿元出售SDC2产品所有权及相关的知识产权以及生产、商业化SDC2产品相应的经济权益，拟作价0元控股出售子公司上海艾之维的80%股权，一同转让给杭州艾维克生物。艾德生物预计本次交易增加净利润约8500万元。

艾德生物是国内肿瘤伴随诊断的龙头企业。据艾德生物官网，上述转让产品商品名为“畅青松”，是一款肠癌早测产品，通过检测粪便中SDC2基因甲基化水平，可以辅助诊断出肠癌以及处于“黄金早诊阶段”的腺瘤、息肉等癌前病变。据公告，该转让产品为艾德生物自主研发，于2021年获批后在括医院、体检机构及民营医疗机构等渠道推广，但仍处于早期市场推广阶段。

●复星医药拟收购新加坡私立肿瘤专科医疗中心60%股权

6月6日，复星医药发布公告称，其控股子公司拟合计出资不超过2.18亿新加坡元（约合人民币10.54亿元）受让Solid Success、SMS及3名持股医生持有的OncoCare合计60%的股权。

公告显示，OncoCare是新加坡当地肿瘤专科医生人数最多、规模最大的私立肿瘤专科医疗中心之一。OncoCare汇聚新加坡数名多学科肿瘤诊疗专家及姑息治疗专家，为新加坡本地及国际患者提供一站式多学科的肿瘤筛查、诊断、药物治疗、临终关怀等专业医疗服务，以乳腺癌、肺癌、肠癌诊疗见长，并以肿瘤免疫治疗和肿瘤靶向治疗为其特色及优势领域。

●医大肿瘤医院携手10家医院 搭建肿瘤分级诊疗服务网络

6月10日， 天津市肿瘤分级诊疗服务网络建设路径研究项目在医大肿瘤医院启动，医大肿瘤医院与10家项目合作医院完成签约。

随着该项目启动，医大肿瘤医院将联合北辰区中医医院、第二医院、黄河医院、蓟州区人民医院、津南医院、静海区医院、宁河区医院、武清区人民医院、西青医院、职业病防治院10家项目合作医院，依托互联网逐步实现专家、临床、科研共享，构建线上线下一体化医疗健康服务平台，满足群众多元化就医需求。

四、21CC一周观点

●我国何时能“消除宫颈癌”？农村宫颈癌筛查、疫苗接种是短板

“宫颈癌是唯一病因明确，完全可防可控的癌症。世界卫生组织已经提出加速消除宫颈癌的全球战略和阶段目标，我国目前离相关目标还有较大距离。”近日，北京协和医学院群医学及公共卫生学院乔友林教授在接受21世纪经济报道记者专访时指出。

世界卫生组织总干事谭德塞在2018年世界卫生大会上首次发出全球消除宫颈癌的号召，同时于2020年11月17日正式发布《加速消除宫颈癌全球战略》提出，到2030年，90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种，70%的成年女性至少在35和45岁时分别接受一次高准确度的宫颈癌筛查，并为90%确诊宫颈癌前病变或浸润癌的女性提供规范治疗与管理（即90%--70%--90%目标）。2020年12月，我国国务院官网正式发布中国支持上述战略的通知。

乔友林向21世纪经济报道记者指出，目前我国在HPV疫苗接种、宫颈癌筛查完成率方面与世界卫生组织要求仍差距甚远，其中一个很重要的原因即是农村HPV疫苗接种、宫颈癌筛查人群覆盖率较低，农村尤其严重。而造成此现状的原因有很多，包括认知问题、资金问题等，这些都有待于进一步解决。

五、其他

●CDE发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》

6月7日，国家药监局药审中心（CDE）发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》。报告显示，2021年，药物临床试验登记与信息公示平台登记临床试验总量首次突破3000余项,较2020年年度登记总量增加29.1%。其中新药临床试验（以受理号登记的探索性和确证性临床试验）数量为2033项，较2020年登记量增加 38.0%。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

BTK

1. 靶点机制

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC（tyrosine kinase expressed in hepatocelluar carcinoma）家族中的一员，表达于多数的造血细胞中，如B 细胞、肥大细胞、巨核细胞等。但在T 细胞、NK 细胞及浆细胞中不表达，其中最主要的受体是B 细胞抗原受体（B-cell receptor，BCR），在B 细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，BTK 被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病的靶点。BTK 抑制剂能够阻断异常活化的BCR 通路，从而导致B 细胞生长受抑和细胞死亡，目前被广泛用于治疗多种B 细胞和/或巨噬细胞活化疾病的治疗。

2013 年，强生公司和艾伯维公司共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）作为突破性疗法药物研究成功，成为全球第一款上市的BTK 抑制剂。截至目前全球已有5 款BTK 抑制剂上市，除伊布替尼外，还包括百济神州公司的泽布替尼（Zanubrutinib）、诺诚健华公司的奥布替尼（Orelabrutinib）、阿斯利康公司的阿卡替尼（Acalabrutinib）及日本小野制药会社的替拉鲁替尼（Tirabrutinib），其中前3 款已在中国上市。泽布替尼为百济神州公司自主研发的高选择性BTK 抑制剂，并且成为首个获得美国FDA 批准为突破性疗法的中国原产抗肿瘤创新药，同时也是首个上市的国产BTK 抑制剂。截至目前包括百济神州和诺诚健华公司在内，已有近10 家药企布局BTK 抑制剂。

2. 临床研究申报概况

目前国内进行中的BTK 抑制剂临床研究有70 余项。其中，进入III期研究阶段的包括泽布替尼/苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗不适合干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤的研究；阿卡替尼联合R-CHOP 方案治疗既往未经治疗的非生发中心弥漫性大B 细胞淋巴瘤的研究；应用LOXO-305 对比研究者选择的艾代拉利司+利妥昔单抗或苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的研究；泽布替尼比较伊布替尼治疗CLL/SLL 的研究；泽布替尼比较苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗CLL/SLL 的研究；非奈替尼(Fenebrutinib)比较特立氟胺治疗复发型成人多发性硬化的研究等。除了III期研究外，还有数十项I和II期研究正在开展，主要针对B 细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病领域。

值得注意的是，不同于已经上市的几款药物，在研的BTK 抑制剂多数布局于自身免疫性疾病，研发进展最快的Rilzabrutinib 以治疗寻常性天疱疮为主，默沙东、赛诺菲公司的同类产品主要针对非复发性继发进展型多发性硬化症。

3. 简评

从2005 年到2019 年，共有超过80 个新的BTK 研发项目集中在肿瘤、关节炎或其他领域，2013 年之后急剧增多。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他B 细胞相关疾病，是BTK 抑制剂的前三个主要临床研究对象；而美国、中国和波兰是开展临床研究数量排名前三位的国家。BTK 是B 细胞抗原受体(BCR)信号转导通路中的关键激酶，已成为治疗血液系统肿瘤的热门靶点。目前已经有许多项临床研究正在进行中，同类产品较多，竞争激烈；未来高选择性、能够克服耐药、高度透过血脑屏障的BTK 抑制剂将成为新的研发方向。

（审校:同济大学附属东方医院郭晔）

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