今日Cell：14周胎儿带菌，或参与免疫发育
06 月 02 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：胎儿菌群，菌群-免疫互作，急性胰腺炎，MTDH，益生菌，蛋清肽，环境污染物，幽门螺杆菌。
Cell：胎儿体内的细菌及其在早期免疫发育中的作用
Cell——[38.637]
① 孕中期人类胎儿组织器官中存在包括效应记忆T细胞在内的多样化的T细胞；② 用16S rRNA基因测序，在胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到生物量低但不同于阴性对照的细菌信号；③ 从新鲜胎儿组织中培养分离出多种活细菌，包括测序检测到的葡萄球菌和乳杆菌等菌属的细菌；④ 用扫描电镜和RNA原位杂交方法，在14周胎儿的肠腔内看到离散地存在于黏蛋白样线状物中的球菌样结构和真细菌RNA；⑤ 源自胎儿的分离菌能在体外诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞的激活。
【主编评语】
出生前的胎儿体内到底有没有活细菌？这一问题广受关注，却也争议不断。Cell最新发表了来自新加坡团队的研究，对孕中期的人类胎儿组织和胎盘进行分析，发现胎儿组织中存在少量细菌，并分离出能诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞活化的细菌菌株，提示胎儿体内的细菌在早期免疫发育中的潜在作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells
2021-06-01, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.039
菌群如何调控免疫（综述）
Annual Review of Immunology——[19.9]
① 非T细胞依赖性IgG2b及IgG3可广泛靶向多种共生细菌，T细胞依赖性IgA及IgG1多靶向免疫刺激性菌群；② 肠道上皮驻留性γδ T细胞可产生抗菌肽REGIIIγ，以应答上皮MyD88信号，从而调控菌群组成与定位；③ 菌群产生的脂质可诱导iNKT细胞依赖性的潘氏细胞的溶菌酶分泌；④ 菌群代谢产生的短链脂肪酸及次级胆汁酸等可影响Treg的发育及组织累积，分节丝状菌可诱导Th17细胞；⑤ Akk菌可促进Tfh、Th17、Th1、Treg等多种T细胞亚群，肝螺杆菌可诱导Treg。
【主编评语】
Annual Review of Immunology上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群对体液免疫、非传统T细胞（包括γδ T细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞、iNKT细胞、Tc17细胞等）、传统T细胞（Th1细胞、Th17细胞、Tfh细胞、Treg等）的调控，并关注了发育期间的菌群-免疫互作对建立长期免疫功能的关键作用，同时讨论了针对菌群的免疫应答失调可能导致的炎症与疾病。（@沈志勋）
【原文信息】
Control of Immunity by the Microbiota
2021-04-30, doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-112348
新桥医院：副拟杆菌缓解乙酰肝素酶恶化的小鼠急性胰腺炎
Microbiome——[11.607]
① 与野生型小鼠相比，乙酰肝素酶转基因（Hpa-Tg）小鼠的急性胰腺炎恶化，伴随着肠道菌群的改变；② 移植Hpa-Tg小鼠粪便或与Hpa-Tg小鼠共同饲养可恶化野生型小鼠的胰腺炎，提示乙酰肝素酶对急性胰腺炎的恶化依赖于肠道菌群；③ 共生副拟杆菌属在野生型和Hpa-Tg小鼠之间差异最大，狄氏副拟杆菌处理可减轻野生型和Hpa-Tg小鼠的急性胰腺炎；④ 机制上，狄氏副拟杆菌通过产生乙酸盐，以减少中性粒细胞浸润，从而缓解乙酰肝素酶对急性胰腺炎的恶化。
【主编评语】
乙酰肝素酶在多种炎症性疾病中发挥作用，但其在急性胰腺炎中的作用机制尚未明确。第三军医大学第二附属医院的Shiming Yang团队与Bo Tang团队在Microbiome上发表的一项最新研究，发现乙酰肝素酶可通过影响小鼠的肠道菌群，从而恶化caerulein诱导的急性胰腺炎。进一步研究表明，肠道菌群中的副拟杆菌属可通过产生乙酸盐以减少中性粒细胞浸润，从而缓解乙酰肝素酶对急性胰腺炎的恶化作用。（@沈志勋）
【原文信息】
Parabacteroides produces acetate to alleviate heparanase-exacerbated acute pancreatitis through reducing neutrophil infiltration
2021-05-20, doi: 10.1186/s40168-021-01065-2
国内团队：MTDH或是IBD治疗的潜在靶点
Journal of Crohn's and Colitis——[8.658]
① 相比于健康人，UC患者的肠道免疫细胞MTDH表达上调，结肠固有层巨噬细胞中的MTDH表达与结肠炎症严重程度呈正相关；② 缺失MTDH在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护作用，将野生型小鼠的单核细胞过继转移给MTDH敲除小鼠可部分恢复后者的结肠炎易感性；③ 激活TLR可诱导巨噬细胞的MTDH表达，缺失MTDH可抑制TLR诱导的巨噬细胞产生炎症因子；④ 机制上，MTDH促进TRAF6介导的TAK1 K63泛素化及磷酸化，以激活TAK1，从而促进TLR诱导的NF-κB及MAPK信号。
【主编评语】
异粘蛋白（metadherin, MTDH）在多种癌症中过表达，且在肿瘤进展中发挥重要作用，然而MTDH在肠道炎症中的作用尚未明确。山东大学附属齐鲁医院的杨其峰团队与上海交通大学的胡国宏团队在Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现MTDH可通过激活TLR信号，促进巨噬细胞产生炎症因子，从而促进小鼠的肠道炎症。另外，溃疡性结肠炎（UC）患者的肠道免疫细胞（而非肠道上皮细胞）中的MTDH表达上调，且结肠巨噬细胞中的MTDH表达与肠道炎症呈正相关。该研究结果提示，MTDH或可作为IBD治疗的潜在靶点。（@沈志勋）
【原文信息】
MTDH promotes intestinal inflammation by positively regulating TLR signaling
2021-05-14, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab086
Cell子刊：齿双歧杆菌有助于恢复肠道黏液屏障缓解结肠炎
Gut Microbes——[7.74]
① 齿双歧杆菌可分泌谷胱甘肽合成中间产物，γ-谷氨酰半胱氨酸，该物质可以被人结肠T84细胞摄取，上调谷胱甘肽的水平；② 添加齿双歧杆菌培养液或γ-谷氨酰半胱氨酸可减少ER应激产生的ROS，抑制NF-kB通路的激活，缓解ER应激；③ 添加齿双歧杆菌或γ-谷氨酰半胱氨酸对抑制TNBS诱导炎症性小鼠杯状细胞的的ER应激和NF-kB的激活；④ 无菌小鼠中定植齿双歧杆菌，可增加结肠MUC2和IL-10的表达，但不引起ER应激；⑤ 齿双歧杆菌具有靶向杯状细胞治疗潜力。
【主编评语】
炎症性肠病（IBD）患者通常通常表现为黏液屏障损伤，杯状细胞分泌MUC2能力下降。研究认为导致杯状细胞分泌能力下降的主要原因是杯状细胞出现内质网应激以及氧化应激反应。谷胱甘肽是体内消除氧化应激的主要还原分子，但是由于肠道对于谷胱甘肽的吸收能力非常弱，因此无法通过直接口服谷胱甘肽进行治疗。齿双歧杆菌是一种肠道益生菌，可以分泌合成谷胱甘肽的中间底物γ-谷氨酰半胱氨酸。是否可以通过齿双歧杆菌可以用于肠道屏障的治疗以及其机制并不明确。近期一篇发表在Cell子刊Cell Reports上的工作齿双歧杆菌可以分泌谷胱甘肽合成的中间产物γ-谷氨酰半胱氨酸，可以被杯状细胞摄取，从而降低ROS，抑制NF-kB通路激活，缓解炎症导致的ER应激，对肠道屏障起到保护作用。该研究为临床IBD的治疗提供了科学依据。（@Zhonghua）
【原文信息】
-derived y-glutamylcysteine suppresses ER-mediated goblet cell stress and reduces TNBS-driven colonic inflammation
2021-05-14, doi: 10.1080/19490976.2021.1902717
浙江大学：酪丁酸梭菌ATCC25755或可预防IBD
Molecular Nutrition and Food Research——[5.309]
① 小鼠经不同剂量的酪丁酸梭菌ATCC25755（Ct）处理后，接受LPS刺激；② Ct可抵抗LPS诱导的体重减轻，减少肠道巨噬细胞和肥大细胞数量；③ 低剂量Ct降低十二指肠中的炎症因子表达，而高剂量Ct可降低十二指肠及回肠中的炎症因子表达，并保护肠道形态；④ 机制上，Ct主要通过激活十二指肠中的树突细胞以激活Treg，同时可激活回肠中的Th17细胞，从而发挥抗炎和维持肠道稳态的作用。
【主编评语】
浙江大学的王敏奇团队在Molecular Nutrition and Food Research上发表的一项最新研究：酪丁酸梭菌ATCC25755预处理可通过维持肠道免疫稳态，以缓解LPS诱导的小鼠肠道炎症。（@沈志勋）
【原文信息】
A Potential Prophylactic Probiotic for Inflammatory Bowel Disease: The Overall Investigation of Clostridium tyrobutyricum ATCC25755 Attenuates LPS-Induced Inflammation via Regulating Intestinal Immune Cells
2021-05-05, doi: 10.1002/mnfr.202001213
吉林大学：蛋清肽可抑制小鼠肠道炎症并调节肠道菌群
Food Chemistry——[6.306]
① 通过LC-MS/MS鉴定出蛋清肽（EWP）中的43条肽序列；② 在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，EWP能够以剂量依赖性方式降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8）的水平和隐窝受损的程度；③ 200 mg/kg EWP灌胃干预14天，可显著增加有益菌乳杆菌属和Candidatus_Saccharimonas的相对丰度，并降低了致病性细菌Ruminiclostridium和Akkermansia的相对丰度；④ 促炎细胞因子与菌群的相关程度如下：IL-1β＞IL-8＞IL-6＞TNF-α。
【主编评语】
蛋清中富含高质量蛋白，蛋清肽具有抗氧化、抗炎症、抗菌及抗癌等多种生物活性。吉林大学的刘静波团队与张婷团队在Food Chemistry发表的一项最新研究发现，蛋清肽可通过抑制炎症、修复肠道黏膜和调节肠道菌群，从而减轻DSS诱导的小鼠结肠炎症状和肠道损伤。（@沈志勋）
【原文信息】
Egg white peptides ameliorate dextran sulfate sodium-induced acute colitis symptoms by inhibiting the production of pro-inflammatory cytokines and modulation of gut microbiota composition
2021-05-12, doi: 10.1016/j.foodchem.2021.129981
华南农业大学：砷暴露破坏鸭肠道屏障以诱导肝脏炎症
Science of the Total Environment——[6.551]
① 三氧化二砷（ATO）暴露可引起鸭的肠道损伤、肝脏炎性细胞浸润及脂肪变性；② ATO暴露导致鸭肠道菌群α-多样性降低，并改变细菌组成；③ ATO暴露显著降低紧密连接蛋白（Claudin-1，MUC2，ZO-1和Occludin）的表达，导致肠道通透性增加和LPS水平升高；④ ATO暴露上调肝脏和空肠中的焦亡相关指标，并增加促炎性细胞因子产生（IFN-γ，TNF-α，IL-18和IL-1β）；⑤ ATO通过激活LPS/TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎性小体，诱导肝脏和空肠炎症。
【主编评语】
华南农业大学的胡莲美团队在Science of the Total Environment上发表的一项最新研究，发现三氧化二砷暴露可损伤鸭的肠道屏障，改变肠道菌群多样性及组成，并通过肠-肝轴诱导肝脏炎症、脂肪变性及细胞焦亡。（@沈志勋）
【原文信息】
Arsenic exposure induces intestinal barrier damage and consequent activation of gut-liver axis leading to inflammation and pyroptosis of liver in ducks
2021-05-15, doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.147780
Nature Reviews：幽门螺杆菌的抗生素耐药（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① Hp产生抗生素耐药性的机制包括：DNA旋转酶或RNA聚合酶突变、23S或16S rRNA突变、PBP1A突变抑制药物结合、FrxA和/或RdxA突变抑制药物的胞内活化；② 以及：形成生物膜或球菌样形态抑制药物进入、上调外排泵表达增加药物排出、下调外膜蛋白表达减少药物摄取；③ Hp可能表现为单药、多药及异质性耐药，可通过基于培养、PCR或二代测序的抗生素敏感性检测来进行诊断；④ 对抗Hp耐药性的策略包括：疫苗、优化现有的Hp根除方案、利用已有抗菌药等。
【主编评语】
幽门螺杆菌（Hp）的抗生素耐药性是全球健康的一大威胁。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了Hp的抗生素耐药性产生机制，并讨论了针对抗生素耐药性Hp的诊断及治疗策略。（@沈志勋）
【原文信息】
Helicobacter pylori infection and antibiotic resistance - from biology to clinical implications
2021-05-17, doi: 10.1038/s41575-021-00449-x
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，沈志勋，满心欢喜.，祁玉丽，this little piggy，陈彬林
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