首次发现FOCAD基因突变与小儿肝硬化有关

编辑推荐：一项新的研究发现，FOCAD基因在维持肝脏健康中发挥重要作用，尤其是儿童。科学家发现，若儿童携带FOCAD的功能缺失突变，则会出现一种早发性的小儿肝硬化，这可能会危及他们的生命。

肝脏疾病正成为一个重要的健康问题，据估计是全球第五大最常见的死亡原因。根据全球疾病负担研究的一项系统性回顾，2017年有132万人死于肝硬化，占全球死亡总数的2%以上。肝硬化（liver cirrhosis）通常与病毒性肝炎或酗酒有关，但也有一些儿童患上肝硬化，病因未知。

一项新的研究发现，FOCAD基因在维持肝脏健康中发挥重要作用，尤其是儿童。科学家发现，若儿童携带FOCAD的功能缺失突变，则会出现一种早发性的小儿肝硬化，这可能会危及他们的生命。

这项研究成果于近日发表在《Nature Genetics》杂志上，是由新加坡基因组研究所（GIS）的科学家领导的。他们与印度、美国、沙特阿拉伯、巴基斯坦等国的医院和研究所展开合作。

在这项研究中，研究团队发现来自10个家庭的14名儿童患有综合征形式的小儿肝硬化。他们将孟德尔遗传学和动物模型等经典工具与现代测序技术相结合，以寻找疾病背后的遗传因素。

通过基因组/外显子组测序，他们发现FOCAD基因对于维持人类肝脏健康是不可缺少的。这种基因的突变会导致一种早发性的肝硬化，这在以往是没有记载的。缺乏focad的斑马鱼表现出与人类相似的症状，其肝脏中的mRNA降解过程发生改变。

在进一步分析后，研究人员发现FOCAD参与了分子质量控制机制，协助完成蛋白翻译过程。FOCAD的缺失通过降低RNA解旋酶SKIC2及其辅助因子SKIC3的水平而破坏SKI mRNA监测通路。与其他细胞类型相比，肝细胞严重依赖于这种机制。

在敲除FOCAD后，肝细胞表现出白蛋白表达的下降和细胞因子CCL2的过量产生，后者可能在肝硬化的进展中发挥关键作用。第一作者Ricardo Moreno Traspas博士解释说：“FOCAD突变会导致多种蛋白质的过量生产，这些蛋白可能是疾病进展的关键驱动因素。一个例子是信号传递介质CCL2，它吸引免疫细胞并促进肝脏炎症。CCL2是肝硬化患者潜在的治疗干预点。”

新加坡基因组研究所的团队负责人、通讯作者Bruno reverade教授评论道：“我们报道了FOCAD基因的隐性功能缺失变异的临床影响，并突出了SKI mRNA监测通路对肝脏稳态的重要性。这项研究还提出了人类肝硬化的首个动物模型，可作为平台来鉴定和验证新的抗纤维化治疗靶点。”

新加坡基因组研究所的执行主管Patrick Tan教授表示：“这项研究带来的知识和工具有望协助开发常见肝病（如脂肪肝和肝癌）的创新疗法。我们的临床数据还将帮助临床医生鉴定出新的小儿肝硬化患者，更好地理解疾病的细胞和分子机制，从而提供更准确的诊断、预后和治疗。”

来源：Nature Genetics

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