解密“钙帮”如何抗癌：过氧化钙干扰钙调节抑制肿瘤

作者 | 池涵

武侠小说中的丐帮往往嫉恶如仇，遇到恶人一拥而上与之较量。科学家发现，人体内的钙离子如果在肿瘤病灶区局部富集，形成的“钙帮”能导致肿瘤细胞因“钙超载”而死亡，这种过程被称之为“钙死亡”。

近日，由华东师范大学化学与分子工程学院、上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室教授步文博，新加坡国立大学化学系教授刘小钢和复旦大学附属华山医院放射科主任姚振威等组成的联合研究团队，在《化学》上发表文章称，向肿瘤病灶投入过氧化钙纳米颗粒，能使肿瘤丧失钙调节能力，产生“钙超载”效应，达到抑制肿瘤的作用，并首次提出了新型肿瘤治疗策略——离子干扰疗法。

不可或缺的细胞“钙帮”

步文博告诉《中国科学报》，钙离子作为细胞内信号传递的第二信使，在调节机体多种生理功能过程中起到至关重要的作用，如细胞迁移和增殖、肌肉收缩、神经元兴奋等。

细胞的许多功能都依赖于细胞内外极高的钙离子浓度差，一旦这种浓度差发生改变，细胞功能就会受到干扰，甚至引起细胞死亡。

研究表明，在正常情况下，细胞对其环境中的钙离子浓度具有缜密的调控机制，使得细胞钙超载较难发生；然而，在氧化应激状态下，细胞对钙离子的调控能力将逐渐下降，导致钙离子聚集而引发钙超载；降低氧化应激后，细胞又可恢复到正常状态。

细胞的氧化应激与钙超载还具有相互增强的协同作用，这为基于钙超载的肿瘤高效治疗提供了理论支持。

临床医生发现，肿瘤患者经过放疗或化疗后，CT影像显示很多治疗效果显著的患者的肿瘤病灶区出现了钙化点。

这类现象引起了科学家的思考，肿瘤病灶区的钙化发展与治疗效果是否存在必然联系呢？

此外，从材料学角度看，肿瘤病灶区产生的钙化点主要成分是羟基磷灰石。

步文博设想，如果能将此临床医学现象与无机材料科学相结合，也许会激发一类新型的肿瘤高效治疗策略。

精准高效的纳米“导弹”

基于以上考虑，研究团队采用湿化学法，设计合成了一类粒径小于5纳米的过氧化钙纳米颗粒，并在其表面包覆一层透明质酸钠，得到了超小透明质酸修饰的过氧化钙纳米颗粒。

文章第一作者、步文博的博士研究生张盟告诉《中国科学报》，使用超小纳米颗粒有多重考虑。

首先，尺寸大于100纳米的颗粒在血液循环中容易被网状内皮系统所捕获清除，导致其在肿瘤区域的富集量大大减少，治疗效果也会大打折扣。

超小尺寸的纳米颗粒可有效逃脱网状内皮系统的捕获，显著增加了材料在肿瘤区的富集量。

其次，随着纳米颗粒的尺寸减小，其结晶度降低，增加了材料的反应活性，在酸性条件下更容易发生分解。

因此，超小过氧化钙纳米颗粒在肿瘤区域的酸性微环境下，更容易降解产生钙离子，达到诱导钙死亡的目的。

此外，超小纳米颗粒主要是通过肾代谢实现从体内的快速清除，即通过尿液排出体外，这类循环代谢速度快。

如果使用较大尺寸的纳米颗粒则会通过肝代谢途径，最终通过粪便排出体外，这类循环途径周期较长，可能造成体内蓄积。

张盟介绍，研究团队以小鼠作为模式动物，建立了小鼠原位乳腺癌模型，评价了过氧化钙纳米颗粒对肿瘤的抑制效果。

结果表明，纳米颗粒具有显著的肿瘤治疗效果。通过对肿瘤组织的HE染色可以看到治疗组的肿瘤细胞大量坏死。这说明过氧化钙纳米颗粒具有很好的疗效。

无机之石攻抗癌之玉

步文博介绍，新型的超小过氧化钙纳米药物具有以下优势：首先，由于钙离子特殊的生物学效应存在于几乎所有的肿瘤细胞中，因此，理论上该纳米药物用于肿瘤治疗具有普适性。

其次，在正常细胞中，超小过氧化钙分解速度极其缓慢，缓慢分解产生的过氧化氢，可以快速被过氧化氢酶分解为氧气和水，因此，无法诱发正常细胞产生氧化应激，从而避免了钙超载。

同时钙是人体必需元素，具有很好的生物安全性。

最后，该纳米药物的室温合成工艺简单、便捷，适合批量化制备。

基于以上几点，随着“钙死亡”抑制肿瘤的分子学机制、药代动力学等基础研究的逐渐完善，预计这类新型的透明质酸—过氧化钙纳米药物将具有极大的临床转化潜力。

步文博告诉记者，目前各类无机纳米材料用于肿瘤治疗的研究已取得了很大进展，然而遗憾的是，无机纳米材料的生物相容性依然是阻碍其临床应用的瓶颈。

基于该工作中钙离子的特殊生物学效应，科学家认为可以利用纳米材料自身降解产生的功能性离子或离子团簇的特殊生物学效应，干扰或阻碍肿瘤细胞的代谢和增殖过程，或者从广义上理解，通过调控生物活性离子与肿瘤细胞生理过程之间的相互作用，诱导肿瘤细胞代谢紊乱，从而起到抑制肿瘤生长、转移的作用。

研究团队将这类新型肿瘤治疗策略定义为离子干扰疗法。

步文博认为，离子干扰疗法的提出将为无机纳米材料在临床肿瘤治疗中的应用开辟一条新的途径。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2019.06.003

《中国科学报》 (2019-07-09 第3版 综合)