降阶治疗，降维应对，如何科学治疗男性不育

《孙子兵法》的“不战而屈人之兵”，“上兵伐谋，其次伐交，其次伐兵，其下攻城”妇孺皆知，是中华先贤的大智慧。

传统中华文明是农耕文明。公元前1046年1月20日，武王伐纣，小邦周替代了享国六百年、创造了人类历史上灿烂青铜器文明的大邑商，同时，周族的农耕文明代替了天邑商的以商业和手工业为主的殷商文明，从此中华文明在守正与创新间不断发展，但文明类型不再改变。传统中华文明的所有思想都是农耕文明的思想，“三十亩地一头牛，老婆孩子热炕头”，老实巴交的农民是最讲究稳定的，因为农耕民族是要种地靠天吃饭，是比较脆弱的，战争会严重干扰农业生产，耽误农时，农时误一时，收成误一季；战争中 伏尸百万，流血漂橹，能种地的青壮年农夫会大量死亡；战争过后则大战之后必有大疫，所以农耕不能暴富，是经不起折腾的。

传统农耕文化基因潜移默化于各个领域：办事会相机而动，如同农民种地不误农时；办事情总会找最适合的方式，且代价最小的方式。《孙子兵法》所说“上兵伐谋”、“不战而屈人之兵”代价最小，效果最好；其次伐交，或连横或合纵；“其次伐兵，其下攻城”，克劳塞维茨所著作的《战争论》:“战争无非是政治通过另一种手段的继续”，战争是最后的外交手段，因为伤敌一千，自损八百，代价最大。

一理以贯通，治疗疾病也是一样，需要选择最合适的方式，且是代价最小的方式，所谓的降阶治疗，降维处理。具体到男性不育领域，通过生活方式的调整就能怀上，那就调整生活方式，并适当增加有效性生活次数；如果能药物治疗就药物治疗，不行再选择辅助生育技术，因为自然选择的精子是亿里挑一，自然力鬼斧神工，会选择最优秀的精子，创造出最佳的作品，如同上世纪八十年代新加坡媒体关于刘晓庆访新的报道，The lady is one in a billion（详见唐文豪大夫系列科普文章相关内容）；到了辅助生育技术阶段也是先人工授精后试管婴儿，优先选择体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)，再选择体外受精-胚胎移植（IVF-ET)的衍生技术如卵胞浆内单精子显微注射技术 （Intracytoplasmic sperm injection, ICSI）和胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic test, PGT）等。

一、男性不育治疗概述

男性不育治疗成功与否，不是看精液常规各参数是否改善，而是间接通过女性配偶是否怀孕来评估的。

生育力是男女双方的合力，有时一方提高，整体生育能力会有很大提高的；夫妇双方，生育能力强的一方还可以弥补生育能力弱的一方，因此要重视女性配偶的同时诊疗，并且，优于女性生育力与年龄密切相关，治疗措施的选择还必须考虑女方年龄因素，尤其女性配偶年龄较大时（详见唐文豪大夫系列科普文章相关内容）。

男性不育治疗时，还需如指导夫妇性生活、纠正患者不良生活方式、远离职业和环境的危险因素等（详见唐文豪大夫系列科普文章相关内容）。

男性不育的治疗包括针对病因的治疗（药物治疗或手术治疗）、经验性治疗和ART治疗。此外，无精子症的治疗，限于篇幅请详见唐文豪大夫系列科普文章相关内容

㈠针对病因的治疗（药物治疗或手术治疗）

1男性不育患者针对病因的治疗

男性不育60-75%（有的资料是44%，有的资料是25%）找不到原因，即特发性不育，能找到原因的主要有：感染、性腺功能低下、抗精子抗体、精子超微结构异常、精索静脉曲张和遗传因素等（限于篇幅请，后两者详见唐文豪大夫系列科普文章相关内容）。

1.1泌尿生殖系统感染

生殖道感染不是男性不育的主要原因，因此只有在有临床感染表现时或发生感染时，才进行生殖道感染的评估。

可进行精液白细胞染色；还可进行精液培养，远端尿道污染会造成精液培养假阳性，因此建议取精送培养前应排空尿液并进行皮肤消毒；如果男性不育患者有膀胱炎或尿道炎临床表现，还应留取中段尿进行尿液细菌培养。

对因泌尿生殖系统感染而引起的男性不育，通过敏感药物控制感染，可显著改善精液质量，增加自然妊娠机会。膀胱炎、尿道炎或前列腺炎如果精液培养阳性的男性不育患者也应采取抗菌治疗。增加射精频率和前列腺按摩有助于感染（前列腺炎且精液培养阳性）的治疗。必要时，还可以利用实验室技术清除白细胞进行宫腔内人工授精（Intrauterine insemination, IUI）或采用ICSI达到生育目的。

1.2性腺功能低下

性腺功能低下主要有继发性性腺功能低下、原发性性腺功能低下和靶器官雄激素抵抗。继发性性腺功能低下如特发性促性腺激素性腺功能低下（包括卡尔曼氏综合征）、垂体肿瘤、高泌乳素血症和类固醇合成代谢障碍等。原发性性腺功能低下（高促性腺激素性腺功能低下）如克氏症、先天性因素（睾丸发育不良）、后天因素（睾丸外伤、扭转、肿瘤等）、睾丸下降不全和睾丸炎等。

性腺功能低下的病因治疗主要是针对继发性性腺功能低下的部分患者。目前男性不育药物治疗疗效最为确切的是采用促性腺激素治疗低促性腺型性腺功能低下，既可促进精子产生，又可调节患者雄激素水平，改善性生活质量。可采用人绝经期促性腺激激素（human menopausal gonadotropin, hMG）肌肉注射， 75 ~150 IU/ 次，每周 2 次，共 8 周，如果复查精液发现精子计数显著增加，可继续给药至 1 年；对于睾丸发育不良的患者，可在开始 hMG治疗之前，给予人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hCG ）肌肉注射 2 000 IU/ 次，每周 2 次，共 8~12 周，以促进患者睾丸和阴茎阴囊的发育。

1.3抗精子抗体

如果精子活力不足或有明显精子凝集现象，建议进行抗精子抗体检测。免疫因素导致的弱精症患者一般直接进行ART；如果此类患者精液参数远远低于正常参考值或者抗精子抗体直接作用于精子头部或者包被抗体的精子超过80%， IUI的成功率比较低，建议直接行IVF或ICSI。

这类患者也有使用免疫抑制剂成功治疗的报道。皮质类固醇激素是最常用的抑制抗精子抗体形成的药物，此类药物的治疗包括高剂量循环给药以及中等剂量、小剂量长期治疗。我们一般推荐抗精子抗体导致的弱精症患者进行ART治疗，但如果患者要求免疫抑制剂治疗，我们建议使用中等剂量，并且要注意免疫抑制剂的并发症，甚至导致无菌性股骨头坏死的严重并发症。

1.4精子超微结构异常

临床上如果所有精子不活动或活动精子少于5%～10%，建议进行超微结构评估排除超微结构异常。常见的有原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia, PCD）和Kartagener综合征，由于人类呼吸道纤毛和精子鞭毛具有相似的超微结果，所以典型的PCD患者常有呼吸道感染病史。

精子超微结构异常导致的弱精症患者建议行ICSI治疗。

㈡男性不育的经验性治疗

尽管男科学不断进步，但仍有25%(有的资料是44%)精液常规分析结果异常的男性不育患者找不到病因，可能与多种因素有关，这类患者称之为特发性不育（idiopathic male infertility）。相应的，很多少弱精症患者是特发性的。

荟萃分析表明特发性男性不育的药物治疗，几乎没有一种被循证医学证据证明有效。但一些小样本研究提示有些治疗方法可能对特发性男性不育患者中一小部分可能有效，这也为进一步探索特发性男性不育的药物治疗保留了一点希望。

2010年的欧洲男性不育指南明确指出雄激素治疗（Androgens）、hCG/hMG治疗、溴隐亭（bromocriptine）、α受体阻滞剂（α-blockers）、皮质类固醇激素（systemic corticosteroids）和镁元素的补充 (magnesium supplementation)对于特发性男性不育的治疗是无效的；有报道提示抗雌激素-雄激素联合应用和FSH治疗可能会对一部分特定的特发性男性不育患者有效，但尚需进一步研究，并且如用雄激素，应特别注意适应症的选择，因为小剂量雄激素补充也可能下丘脑-垂体-睾丸轴系，导致促性腺激素释放减少、睾丸萎缩；唯一值得推荐的是对于低促性腺激素性腺功能低下患者（hypogonadotropic hypogonadism）的药物治疗（已经得到临床实践验证，并且被广泛认可）。

男性精子发生过程为64天，即从精曲小管基底膜释放到管腔内；接着在附睾内成熟，约需2～12天（产精量高的男性平均约需2天，产精量低的男性平均约需6天），一个生精周期约3个月，因此如果采取经验性药物治疗，疗程应该至少1～2个生精周期，即3～6个月，经验治疗疗效不佳，一般需要考虑ART。

特发性少弱精症的治疗与特发性男性不育的治疗一样，可以进行经验性治疗，但应注意疗程，如果经验性治疗3～6个月疗效不佳，建议ART，尤其还应考虑女性配偶年龄；由于经验治疗的局限性，直接进行ART，特别是女性配偶年龄较大时，不宜进行长时间经验性治疗观察疗效的；或者两者治疗同时进行。

主要包括抗氧化治疗、改善细胞能量代谢的治疗和改善微循环的治疗等。

1抗氧化治疗

活性氧（reactive oxygen species, ROS）主要包括自由基（-OH和O2-等）、非自由基（H2O2和NO等）等，ROS主要来自精子线粒体呼吸链产生和当生殖道感染时白细胞分泌，生殖道ROS导致精子损伤有可能是男性不育的主要因素。抗氧化治疗能保护精子的结构和功能，有助于男性不育的治疗。

常用的抗氧化治疗药物有维生素E、硫辛酸和维生素C等，建议联合应用，因为抗氧化剂具有各自特定的作用机制，不能互相替代，且具有协同作用。

1) 维生素E

维生素E是体内重要的脂溶性抗氧化剂，主要对抗生物膜上脂质过氧化所产生的自由基，从而生物膜的结构和功能。

2) 硫辛酸

硫辛酸是线粒体抗氧化剂，兼具脂溶性和水溶性，可以深入到细胞的各个部位，参与维持细胞器的氧化还原稳态，对机体的能量代谢和抗氧化起到重要的作用。

3) 维生素C

维生素C是水溶性的抗氧化剂，但是由于其抗氧化作用仅依靠可逆的脱氢反应来完成，所以对细胞膜的保护作用较差，临床很少单独应用，多与其它抗氧化剂联合应用。

2改善细胞能量代谢的治疗

此类药物只要通过改善细胞能量代谢，从而提高男性生育能力，主要有左卡尼汀、辅酶Q10和己酮可可碱等。

1) 左卡尼汀

人体内的左旋肉碱是赖氨酸经甲基化后进一步修饰而成的衍生物，附睾中左卡尼汀浓度大约是血浆中的2 000倍，主要以游离态和乙酰化形式存在。

左卡尼汀参与细胞内能量产生和脂肪酸代谢，在附睾运送精子过程中增加精子能量从而提高精子活力，并且具有一定抗氧化能力，降低ROS从而保护精子。外源补充左卡尼汀可提高精子活力，降低精子DNA碎片指数（DNA fragment index, DFI），从而提高精液质量。

2) 辅酶Q10

辅酶Q10是脂溶性醌类，在线粒体呼吸链中起重要作用，参与腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)的生成过程，参与细胞能量代谢，同时具有抗氧化作用。

3) 己酮可可碱（Pentoxifyline）

己酮可可碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate, cAMP）转变为一磷酸腺苷（adenosine monophosphate, AMP），从而增加ATP的产生，参与细胞能量代谢，同时具有抗氧化作用。

3 改善微循环的治疗

通过改善全身和生殖系统（睾丸、附睾等）微循环，从而达到改善精液质量，提高男性生育力。主要有七叶皂苷类和胰激肽原酶。

1) 七叶皂苷类

对于精索静脉曲张患者，七叶皂苷类药物具有抗炎、抗渗出、保护静脉管壁的胶原纤维等作用，恢复静脉管壁的弹性，改善静脉功能，从而改善精索静脉曲张患者的精液质量。

2) 胰激肽原酶

胰激肽原酶可以刺激前列腺素E2(PGE2)的生成，PGE2有血管扩张作用，可以改善微循环，从而增加睾丸与附睾血流量，从而有利于精子发生。

4其他非特异性药物治疗

除了抗氧化治疗、改善细胞能量代谢的治疗和改善微循环的治疗之外，非特异性治疗还有抗雌激素治疗等；其余非特异性治疗，一般认为临床疗效不佳，不推荐使用，如雄激素大剂量反跳治疗和小剂量持续给药等。

抗雌激素药物通过阻断雌激素的负反馈抑制效应而促进垂体分泌促性腺激素，从而提高血清中卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone, LH）水平，LH能刺激睾丸间质细胞产生睾酮（testosteroneT），生精微环境的睾酮是精子发生必需的。临床常用的抗雌激素药物为克罗米芬和他莫西芬，推荐他莫昔芬20mg/天，此剂量下在男性不育患者检测不到雌激素的作用。目前多数研究认为氯米芬治疗特发性少精症无效，可能与其分子机构有关，氯米芬的分子结构使其有纯的抗雌激素作用。

㈢ART治疗

少弱精症常规治疗方法无效时进行ART或者由于经验治疗的局限性，直接进行ART。

正常性生活时射入阴道内的精子数以亿计，然后通过宫颈管、子宫和输卵管，只有活力最好的精子才能到达输卵管壶腹部接近卵子，在人类大约有数十个到200个，最后只有1个精子才能与卵细胞结合，这个过程就是自然选择。如果采取ART，从IUI到IVF再到ICSI，这种自然选择原来越少甚至没有，所以ART治疗存在一定风险。

因此，在治疗选择上，应遵循安全、经济原则，首先考虑损伤小的技术，如IUI和 IVF-ET，其次才选择 ICSI 、植入前遗传学诊断（pre-implantation genetic diagnosis , PGD ）等风险大、费用高的技术。

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