世界范围内女性发病率第1位的恶性肿瘤至少与17种因素有关

作者：姚伟旗 审稿：裴新红

2021年3月26日，世界卫生组织公布资料：2020年，全球有230万名妇女被诊断患有乳腺癌，有68.5万人死亡。截至2020年底，在过去五年里，共有780万名在世妇女被诊断患有乳腺癌，使其成为世界上最常见的癌症，乳腺癌已成为世界范围内女性发病率第1位的恶性肿瘤。世界上每个国家的妇女在青春期之后的任何年龄都会发生乳腺癌，且晚年的发病率会越来越高。

与高发病国家相比，我国尚属低发病国。但是发病率存在着明显的城乡差别。在发病年龄的研究中发现，尽管不同人种存在差异，但是总体观察30岁以下的患者少见，20岁以下的患者罕见，亚洲女性40——50岁是显著高峰发病年龄段。

乳腺癌的发病原因尚不明确，但是，近年来的一些研究提示乳腺癌与以下因素可能相关，包括：家族因素、种族、性别、生长速度、生殖因素、性激素水平、肥胖、生活方式、性取向、跨性别、环境和其他相关基因等。

一、家族史

乳腺癌家族史是重要的危险因素。早在1974年就有学者注意到一级亲属患乳腺癌的概率较无家族史的高 2——3倍。1988-1989 年上海的一项调查显示，有乳腺癌家族史的妇女患乳腺癌的相对危险度为4.5。

二、种族

美国白人女性乳腺癌的终生危险较黑人女性高，在美国的亚裔、西班牙裔及美籍印第安人妇女的乳腺癌发病率大大低于那些(非西班牙裔)白人妇女。与中国大陆、新加坡和香港妇女相比，居住美国的亚洲出生的华人女性乳腺癌的年发病率几乎是她们的两倍,美国出生的华人妇女乳腺癌发病率仍然较高。

2022年2月10日，神刊《临床医师癌症杂志》CA发表了有关美国黑人的癌症统计数据。黑人女性的发病率比白人女性低8%，但死亡率却高12%。

三、性别

女性的性别是最强的乳腺癌风险因素。约有0.5%至1%的乳腺癌发生在男性身上。尽管男性乳腺癌发病率非常低，但BRCA基因突变者的患癌风险增加的幅度，要比女性基因携带者更高。而且这种突变还与前列腺癌、胰腺癌等癌症相关。2018年，美国学者Christopher Childers在JAMA Oncology杂志发表一篇美国250万人基因检测的数据。作者称多达10%的癌症病因可以归咎于基因突变，如果男性体内发生BRCA基因突变，他们患乳腺癌的风险会增加100倍。即使最终没有患癌，他们的子女也有50%的概率携带BRCA。

四、生长速度

青春期生长速度快患乳腺癌的风险增加。2021年10月，美国流行病学杂志发表了一篇关于《儿童和青少年的生长速度与乳腺癌和前列腺癌的风险:一项基于人群的研究》的论文。青春期生长速度最高的三分位女性患乳腺癌的风险增加，风险比2.4，95%置信区间:1.3，4.3，与生长速度最低的三分位女性相比增加了1倍多。

五、与生殖相关因素

女性的乳腺在青春期受卵巢激素的作用发育成熟，而乳腺细胞受每月体内激素水平的周期性变化及妊娠期体内激素水平的升高而发生生理性的增殖改变，这种细胞增殖分裂的形式于妇女绝经时终止。乳腺癌的发生与上述多种生殖因素有着密切的关系。

(一)初潮年龄

初潮年龄小的妇女患乳腺癌的概率大。有些学者认为初潮年龄小的育龄妇女其体内的激素水平较高，月经周期较短，因此，暴露于内源性雌激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分女性易患乳腺癌的主要原因。

(二)停经年龄

目前，停经晚是乳腺癌的危险因素。据美国的资料，停经每推迟1年，则增加乳腺癌的概率为3%。

(三)第1胎足月妊娠年龄

大量流行病学调查发现，未育妇女患乳腺癌的风险大于生育过的妇女，而妇女第1胎正常妊娠年龄越小，一生中患乳腺癌的概率也越小，但是这些风险的差异主要体现在40岁以后诊断为乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌患者。其原因主要在于第1次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的抗基因突变能力。

(四)产次

大规模的调查研究发现，高分娩次数的妇女患乳腺癌的概率小。

（五）人工流产

显著增加乳腺癌的发病风险,且有人工流产史的妇女绝经后危险性高于绝经前妇女人工流产。有研究指出，自然流产不增加乳腺癌的发生，而人工流产则增加乳腺癌的危险。这是因为怀孕妇女人工流产后，妊娠被突然中断，体内的激素水平骤然下降，刚刚开始发育的乳腺腺泡突然停止生长，腺泡变小，让乳腺复原，但这种复原常常是不完全的，可诱发乳腺疾病。

（六）哺乳史

哺乳总时间与乳腺癌的危险性呈负相关。未哺乳妇女患乳腺癌的概率高。乳腺癌高发区较低发区人群的母乳喂养普及率低，且哺乳期维持时间也短。有人调查:不哺乳的母亲比哺乳者乳腺癌发生的危险性高2--3倍，哺乳时间越长乳腺癌发生的机会越少。

六、性激素

性激素在乳腺癌的发生中发挥重要的作用。

(一)内源性和外源性雌激素

体内总雌激素水平升高乳腺癌发生几率增大。绝经后妇女中患乳腺癌者较健康女性体内总雌激素水平平均高出15%——24%。前瞻性研究显示未用过激素替代治疗的绝经后妇女其血浆雌激素水平与乳腺癌的风险呈显著正相关;对于绝经前女性，也有大规模的研究证实了内源性雌激素与乳腺癌风险的相关性。虽然与子宫内膜癌的发生相比较其风险要小得多，但是补充外源性雌激素会增加乳腺癌的发病可能已被证实。

(二)其他激素

雄激素、催乳素、血清生长素样因子及其主要的结合蛋白IGFBP-3等，与乳腺癌的发生有着一定的关系，但是各激素在乳腺癌发生机制中的联系尚未完全明了。

七、体重（肥胖）

大多数流行病学研究都证实体重增加与乳腺癌有关，尤其是在绝经后体重增加者。老年绝经后女性体重增加5公斤，危险性增加8%。Mannisto研究发现乳腺癌危险性随WHR(体重、腰围及臀围比例)增加而迅速增加，绝经前妇女WHR超过0.87者比低于0.78者乳腺癌危险性增加4.6倍。绝经期后妇女体脂百分比、体脂体重和非体脂体重的升高均增加乳腺癌的发病率，而绝经前妇女没有这种相关性，认为绝经前后WHR均与乳腺癌发病呈正相关，并且不依赖于其他因素，为单独的乳腺癌危险因素。

八、饮酒

有报道饮酒可能增加体内雌激素水平并导致妇女患乳腺癌的风险增加。

九、饮食结构改变

蔬菜、豆类对女性乳腺癌具有保护作用,而各类腌晒食品和油炸食品特别是油炸鱼/肉、油炸面食以及油煎花生米可增加女性乳腺癌的危险性。美国哈佛公共卫生学院Cui等研究结果显示:喜欢“肉类-甜食”西式饮食的亚洲绝经后妇女发生乳腺癌的风险增高,尤其是雌激素受体阳性者。“蔬菜-大豆”饮食模式与乳腺癌危险无关。同时，常吃腊肉、香肠、酱菜也是乳腺癌的危险因素。减少动物脂肪和甜食的摄入，多食用绿色蔬菜、豆制品和水果减少乳腺癌的危险性，因为维生素D、A、C、E及胡萝卜素对乳腺癌有保护作用。高纤维饮食对乳腺癌有保护作用,随着摄入量的增加,其保护作用越明显。

十、电离辐射

乳腺癌的发生与电离辐射有关，且暴露于放射线的年龄越小，其风险越大。多次胸部透视或胸片检查,或长期多次大量露于电离辐射之下者，易患乳腺癌。有研究报道乳腺癌的风险取决于放射的剂量和年龄。如广岛、长崎居民原子弹爆炸后幸存者中，每单位辐射量导致乳腺癌的RR主要与爆炸发病时幸存者的年龄有关，10岁以下风险最高，40岁以上者在随后的乳腺癌风险方面没有明显提高。因此，有些学者提出乳腺钼靶X线摄影普查可能增加乳腺癌的风险，但由于其可以早期发现乳腺癌而降低病死率，利大于弊，故被推荐为40岁以上女性乳腺检查项目。

十一、染发

经常使用染发剂和直发剂产品，会增加患乳腺癌的风险。2022年1月，一篇关于染发剂与乳腺癌相关性的论文发表。来自美国Rutgers医学院的学者对2998名乳腺癌妇女进行了研究，采用多变量调整模型，并根据种族和雌激素受体（ER）状态进行了总体和分层比较。研究提示染发剂和松弛剂使用与乳腺癌具有相关性，而且发现黑人女性使用染发剂和ER+乳腺癌的发病可能更加相关。

早在2015年，芬兰的学者就发现了这个问题，论文发表在了神刊PLOS ONE。该研究为一项回顾性病例对照研究，采用自填问卷调查6567名2000-2007年确诊的22-60岁乳腺癌患者及其21598名匹配者对照。结论提示：使用染发剂的女性与未使用染发剂的女性相比，患乳腺癌的几率增加了23%（OR:1.23，95%CI:1.11-1.36）。2020年，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）流行病学系的Carolyn E. Eberle教授在国际癌症杂志（INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER）也发表了一篇有关染发剂与乳腺癌相关风险的论文。研究者在经历了8年的时间，对近5万名女性的调查数据结果进行了分析后，经常使用染发剂和直发剂产品，会增加患乳腺癌的风险。而且每五到八周便使用染发剂和直发剂的女性，增加30％的患癌风险！黑种人的风险会更高。

十二、药物

化疗药物在治疗肿瘤同时，其本身也有致癌作用。关于口服避孕药是否增加乳腺癌的风险一直受到广泛的关注，因为口服避孕药含有与乳腺癌相关的性激素成分，但是到目前为止，至少有 50 项前瞻性研究证实口服避孕药不增加妇女患乳腺癌的风险。但也有报告指出:口服避孕药所诱发的危险，主要是由含有左旋-18-甲基炔诺黄体酮的3种制品所致。与未曾用药者相比最近及新近用药者(末次用药在10年内)乳腺癌发病危险适当升高。有关研究表明乳腺长期的暴露于雌孕激素周期性交替变化的作用下,导致乳腺癌发生的危险性增高或引起雌激素代谢平衡失调间接引发乳腺癌。

十三、吸烟

在我国主动吸烟的女性不多，但被动吸烟的情况比较严重，国内有报导被动吸烟是乳腺癌的危险因素，能增加女性乳腺癌的危险性。

十四、性取向

女同性恋者的乳腺癌发病率更高。一项香港地区的研究中，作者通过调查310名女同性恋者、双性恋者的乳房健康和癌症筛查，发现：同性恋女性，尤其是那些被确定为男性角色并练习胸部捆绑的女性，由于其行为风险因素(如吸烟)和症状(如乳房肿块)的高发生率，同时自我体检和接受临床乳房筛查的概率较低，更容易患乳腺癌。

十五、跨性别（男变女）

最近荷兰学者一项大型回顾性研究纳入2260名成年跨性别女性的医疗数据，发现跨性别女性患乳腺癌的终生风险比顺性别男性高46倍。患乳腺癌的终生风险比顺性别女性低70%。跨性别者人群的乳房x光检查率低于全国的顺性别患者的比率。

十六、体育锻炼

适当的体育运动可以减少许多疾病的发生，包括降低乳腺癌的发病率。有研究显示，体育锻炼对于患有乳腺癌的患者具有延长生存率、降低病死率的作用。

十七、精神和心理等因素

研究表明精神创伤、不幸生活(家庭不幸、常受挫折等)、性格孤独、抑郁、熬夜、爱生闷气等不良心理与精神因素均与乳腺癌发病相关，这些事件经常造成精神刺激而引起应激反应，当反应积累到一定程度时,导致身心疾病以致肿瘤的发生，尤其是女性乳腺癌。研究证实经历过严重生活不良事件的女性患乳腺癌的相对危险性可提高2--3倍。

总之，乳腺癌是一个多因素导致的疾病，公认最常见的危险因素有遗传因素、种族、性别、与生殖相关因素、性激素、肥胖、饮酒、放射线、饮食、吸烟、激素替代治疗、生活方式和环境因素等等。我们能干预或改变危险因素的措施主要包括：长期坚持母乳喂养；经常参加体育锻炼；控制体重；禁酒；戒烟或避免暴露于烟草烟雾之下；避免长期使用激素；避免暴露于过量辐射之下；改变不良生活方式（缓解精神紧张、不熬夜、避免人工流产、建立良好的饮食习惯、顺应人类自然生殖繁衍规律，这些都是我们自己可以做到的。）；做好乳腺疾病的普查或体检；预防性乳房切除术（有争议的方式需慎重考虑）。

作者：姚伟旗 本科学历，副主任医师，河南省洛阳市孟津区人民医院普外科

审稿：裴新红，医学博士，副教授，主任医师，郑州大学第一附属医院乳腺外二科一病区主任