新加坡医疗界出现里程碑事件：抗肝癌TCR-T细胞疗法成为亚洲第一

约.格赖顿说，“我们像旅人那样走向目的地，世界是客栈，死亡是旅行的终点”。人类无法改变死亡的宿命，但我们能改变的是在这场旅行中拼尽全力收获幸福以及健康长寿！如同我们每年跨年铺天盖地的祝福语都能实现。

然而现实往往是残酷和难以预料的，根据世界卫生组织2021年发布的报告，癌症已是全球第二大死因，大约六分之一的死亡由癌症引起，每年导致约1千万人的死亡。而其中大约三分之一的癌症死亡源自五种主要的危险行为和饮食因素，包括高体重指数，水果和蔬菜摄入量低，缺乏运动，使用烟草以及饮酒。

目前在针对癌症治疗的传统方式上，医学界使用手术、化疗、靶向治疗或是组合的治疗方案，而最令人期待的新兴治疗方法是细胞免疫治疗。

1984年引进的轰动一时的日本电视连续剧《血疑》里，当日本著名影星山口百惠扮演的幸子死于白血病的时候，无数的影迷为美丽善良的幸子悲伤。在传统的观念里，白血病（血癌）属于不治之症。

然而到了2012年，7岁的Emily Whitehead 在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，传统的治疗方案已无计可施，命悬一线。幸运的是，她的父母没有放弃，他们了解到宾夕法尼亚大学开发的CAR-T细胞免疫治疗可能会带来希望，于是决定加入这项临床试验。

Emily成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童，经过治疗后Emily 体内的癌细胞被彻底清除，至今也没有复发。那么细胞免疫治疗到底是一种怎样的治疗方法？

一、什么是细胞免疫疗法

人体自身的免疫系统是能够检测体内异常抗原并摧毁而达到自愈的目的，但由于癌细胞经过变异和伪装，以及改变人体内微环境，使得癌细胞能够逃避自身免疫系统的检测和攻击而野蛮生长。

细胞免疫疗法则是通过工程化改造人体的免疫细胞T细胞，在T细胞上安装探测器，使其能够检测到伪装的癌细胞并将其摧毁。免疫治疗的原理是利用人体自身免疫系统中的T细胞来杀死癌细胞。也由于这种细胞免疫疗法是利用自身的T细胞摧毁癌细胞，属于个性化治疗，因此二期临床完成后，美国食品与药监局（FDA）允许批准产品上市，不需要等完成三期临床。

目前，细胞免疫疗法主要包括CAR-T 疗法以及TCR-T 疗法。首先我们介绍CAR-T疗法的里程碑。

二、细胞免疫治疗CAR-T里程碑

-2012年-

7岁的Emily Whitehead 在经过3年的治疗后，在10岁生日那天，她被美国前总统奥巴马在白宫接见。在脸书的共同创始人Sean Parker向癌症中心捐赠免疫治疗研究资金的庆功会上，她与Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一个“吃螃蟹”的人，她的故事激励着无数科研工作者投身到免疫细胞治疗研究中。

-2017年-

2017年8月30日，诺华公司CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法（CTL019，商品名：Kymriah，）获FDA批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法。

Kymriah的上市具有里程碑式的意义，标志着CAR-T细胞疗法的疗效、安全性和整个商业化流程获得了FDA的正式认可，部分肿瘤患者迎来了全新的“活细胞治疗药物”，同时对其他细胞疗法（如TCR-T，肿瘤浸润淋巴细胞等）也将产生积极的推动作用，将加速更多细胞治疗药品的上市，以造福更多肿瘤及其他棘手疾病的患者。

2021年

2021年6月复星医药公告，复兴凯特宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)已正式批准其靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液的新药上市申请，该药品为中国首个获批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。

目前市场上共有两款CAR-T细胞治疗获得FDA审批上市，分别来自诺华（Novartis）,吉利德（Gilead）(吉利德以119亿美金收购细胞免疫治疗CAR-T初创公司KITE并获得该项批文)。另两款CAR-T细胞治疗获得中国的NMPA审批上市，分别来自复星凯特、药明巨诺。接下来，我们介绍细胞免疫治疗TCR-T里程碑

三、细胞免疫治疗TCR-T里程碑

相比CAR-T，TCR-T治疗实体瘤效果更明显

根据头豹研究院2021年 3月研究报告《中国TCR-T疗法研究进展与应用前景探析》指出：TCR-T靶向实体瘤效果更明显。根据目前科学界公布的临床结果，在针对实体瘤的治疗中，TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。

这是由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合，药物分布更加均衡，而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低 。

因此全球目前在细胞免疫疗法方面，主流的赛道上CAR-T疗法主要是对液体瘤（淋巴瘤、白血病）有很好的治疗效果，而针对实体瘤的细胞免疫疗法则是TCR-T疗法显示了明显效果。

资料来源：美国癌症研究协会(AACR)

TCR-T疗法行业技术壁垒更高，市场准入门槛更高

TCR-T全球目前仅有一家进入了二期临床，美国上市公司Adaptimmune已经获得针对滑膜肉瘤治疗的二期临床批文。不过滑膜肉瘤是一种比较罕见的疾病。新加坡一间原创生物科技公司“来恩生物”，于近日获得FDA针对利用TCR-T治疗晚期肝癌的实体瘤二期临床批文，在TCR-T领域临床进展上属于全球第二、亚洲第一。他们针对的肝癌市场巨大。

四、来恩生物在细胞免疫治疗TCR-T领域里程碑

2021年9月23日，来恩生物宣布FDA批准其龙头产品LioCyx-M004用于肝细胞癌治疗的IND 1b/2期临床申请。该项新药批件使得来恩生物获准启动其龙头产品LioCyx-M004的IND（Investigational New Drug）临床试验，这也是全球首例使用个性化的TCR-T疗法治疗乙肝病毒(HBV)引起的肝细胞癌的临床研究。

2020年，全球新增肝癌患者超过90万，其中90%为肝细胞癌。在亚洲HBV病毒是肝细胞癌的重要诱因，以中国为例，80%-90%的肝细胞癌与HBV病毒感染有关。因此靶向HBV病毒相关抗原是极具希望的治疗策略。LioCyx-M004 是一种自体TCR-T细胞产品，通过mRNA转染表达靶向HBV病毒抗原的TCR-T细胞，赋予T细胞特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。

五、来恩生物里程碑

1990年至今30年

来恩生物的科学创始人ANTONIO BERTOLETTI教授致力于HBV病毒TCR-T细胞疗法的研究，专注于研究病毒感染的免疫调控，在乙肝和乙肝特异性TCR-T细胞研究上有超过30年的研究经验，发表120余篇学术论文。ANTONIO 教授在全球首次发现针对HBV的CD8+ T细胞，开展全球首例使用HBV病毒特异性TCR-T细胞治疗肝细胞癌的临床。ANTONIO教授是新加坡杜克-国立大学（Duke-NUS）传染病细胞治疗中心负责人,同时担任新加坡国家细胞及基因工作组成员。

ANTONIO BERTOLETTI教授

2015年-2018年

来恩生物(Lion TCR)正式成立，其全球首创(First in Class)的针对HBV病毒靶点的TCR-T技术获得新加坡科技研究局(A*STAR)全球独家商业授权。其龙头产品LioCyx-M004 是一种自体TCR-T细胞产品，通过mRNA转染表达靶向HBV抗原的TCR，赋予T细胞特异性识别并杀伤HBV相关HCC肿瘤细胞的能力。通过有效利用mRNA瞬时表达的特性，结合多次输注的方式，既能很好地控制潜在的毒性又能保证疗效。

2019年-2021年

新加坡GMP（Good Manufacturing Practice）细胞生产基地建成，基地占地400平米，共有3个细胞车间，2个mRNA/病毒载体车间。来恩生物的团队拥有在新加坡和中国建设和运营GMP级别细胞产品生产的经验，以及开展国际多中心临床试验和运营的经验。

来恩生物GMP细胞生产基地

在新加坡科技研究局(A*STAR)2019年6月试验药物开发中心（EDDC）开幕会上，新加坡王瑞杰副总理使用来恩生物作为例子说明新加坡生物科技企业利用A*STAR的科研成果通过在关键国外市场建立GMP生产和临床的发展模式。很期待能很快看到新加坡的第一家生物科技企业的独角兽！

2020年癌症免疫治疗年会（SITC）上发表来恩生物的一期临床数据

2021年2月，新加坡卫生科学局（HSA）批准来恩生物的一期IND 临床试验，用于改变肿瘤微环境的临床研究

2021年9月，美国食品与药监局（FDA）批准来恩的1b/2期IND临床试验

来恩生物首席运营官及首席医学官王婷婷博士评论：“LioCyx-M004以其独特的作用机制、良好的安全特性和抗肿瘤疗效，有望成为治疗HCC的首创TCR-T细胞疗法。强有力的科学依据进一步支持我们的TCR-T疗法与其他疗法相结合以进一步提高疗效，改善HCC患者预后。我们为公司近年来取得的重大进展感到自豪，并期待在今后几周内迅速启动本临床试验以造福HCC患者。患者招募工作将从美国希望之城综合癌症中心开始，该中心是全球领先的癌症研究和治疗中心。其他临床地点包括中国，新加坡等地也正在同步申报。”

来恩生物董事总经理兼首席执行官彭晓明博士指出“FDA对来恩生物LioCyx-M004新药IND临床的批准进一步体现了LioCyx-M004作为肝癌的创新疗法的意义，本次IND临床批件的获取对来恩生物是一个重大里程碑。来恩生物的发展获得新加坡政府大力支持，其中全球首创(First in Class)针对HBV病毒靶点的TCR技术是从新加坡科技研究局(A*STAR)获得全球独家商业授权。来恩生物通过与A*STAR下属的分子细胞生物研究院（IMCB）的联合实验室（Joint Lab）开展的紧密科研合作，协助取得这次的重要里程碑。来恩生物将继续致力于成为全球领先的TCR-T细胞治疗公司，打造我们的关键免疫治疗技术平台其中包含TCR-T相关的TCR发现平台，自体、异体细胞平台以及基因编辑技术平台等。利用创新的TCR-T细胞免疫疗法使肝癌患者受益，成为治疗肝癌领域的标杆企业。”

来恩生物与A*STAR IMCB的联合实验室

除了产品安全性和有效性的考量，也为了让普通患者也能接受细胞免疫疗法的成本，来恩生物于成立之初使用的就是mRNA电转技术，通过有效利用mRNA瞬时表达的特性，既能很好地控制潜在的毒性又能保证疗效。而mRNA技术随着新冠疫苗的量产从而成本大幅降低。

肝癌是亟待解决的临床问题，加上自体细胞免疫疗法是激活患者自身的T细胞杀伤癌细胞，属于个性化治疗，FDA通常会愿意考虑特别授予优先审批通道。早期临床试验结束后，可以快速进入产品注册试验加速批准上市。来恩生物获得的FDA 1b/2期临床批文对于来恩生物有里程碑的意义！对于广大患者也是创造社会价值，造福人类提高生命质量的福音！