马兜铃酸被翻案了？

尽管将马兜铃酸判定为致肝癌原凶证据有待补充，但含马兜铃酸的药物，风险太高，必须证明其临床效果大于不良反应，才有继续存在的理由。

（资料图）

《财经》记者 张利／文 王小／编辑

10月30日，国家食品药品监督管理局（CFDA）首度发声，在官网上刊登总局新闻发言人介绍含马兜铃酸药品使用安全性情况》， 对已经盖棺定论的马兜铃酸肾毒性给予强调，不过，对于马兜铃酸与肝癌相关性，并未表态。

值得注意的是，CFDA明确表示，“所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价”。这将给心存侥幸的药企戴上一个 “紧箍咒”。

不过，由于“中药制剂安全性评价的标准尚不明确，这一政策很难执行”。第三方医药服务平台麦斯康莱、创始人史立臣告诉《财经》记者。

另外，关于马兜铃酸究竟是否导致肝癌，如何进行药物安全性评价？还存在太多未知。

研究成果不确定？

CFDA发声，源于一篇论文。

2017年10月18日，美国《科学转化医学》（Science Translation Medicine）刊登论文《台湾及更广亚洲地区的肝癌与马兜铃酸及其衍生物广泛相关》称，马兜铃酸与亚洲肝癌广泛相关。研究人员通过对包含台湾、大陆在内的1400个肝癌患者肿瘤样本进行回顾研究，利用外显子组测序手段，研发现大陆47%，台湾78%，东南亚56%的肝癌样品具有马兜铃酸诱发的突变分子 “指纹”，即患者患病与马兜铃酸诱导的细胞突变相关。

这项实验结论清晰明了，但论文一经发表，引来网络口水战。争论的焦点是，实验中的“指纹”是否确定是马兜铃酸造成的，这些突变的致癌风险有多大？

论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院的黄伟在接受媒体采访时表示，这种“指纹”是唯一的，“所有（其他）已知诱变物都不会产生这种标签”。同时，他表示，这些突变更准确地说只是致癌风险因素，不同程度的马兜铃酸暴露怎样增加肝癌风险尚需进一步研究。

马兜铃酸“指纹”的发现源于论文作者先前的一篇研究，2013年，通过对几十例与马兜铃酸有关的上尿路上皮细胞癌（UTUC）病例进行全基因组测序，发现马兜铃酸导致的突变数量很多，且突变情况特殊，某个特定基因序列的A:T到T:A突变很多，后经实验验证，也观察到大量A到T的突变，于是认为这是一个“指纹特征”，即马兜铃酸“指纹”。

从逻辑上讲，原因A可以导致结果B，但结果B并不一定是原因A导致的，也就是马兜铃酸能导致特征性突变，肝癌患者出现这种特征性突变，却不能肯定是马兜铃酸导致的。

10月27日，长期从事中医心脑血管疾病和中医药基础研究的中国工程院院士张伯礼等撰文驳斥，称除了马兜铃酸，其他的致癌物也会造成A:T → T:A突变，并不是非马兜铃酸特有的。证据是，1994年英国权威杂志《癌变》（Carcinogenesis）曾发一论文，研究者发现，氯乙烯可以引起类似基因突变，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。

11月1日，科普作家方舟子撰文对张伯礼等人文章逐条反驳，称黄伟等的研究“并不是简单的A:T→T:A突变，而是特定序列模式的A:T →T:A突变”。这一观点排除了氯乙烯引起这种变异的可能性，但却不能排除其他化合物。

对此，北京大学中医药现代研究中心屠鹏飞教授对《财经》记者分析，该“指纹”只能说明马兜铃酸能够引起此基因突变，不能说明其他物质或因素不会引起该基因突变。马兜铃酸及其代谢产物与DNA的结合是非常牢固的，不会发生代谢，因此，完全可以通过检测马兜铃酸与DNA的结合物，来确证其所为的马兜铃酸引起肝癌或肾小管癌是否真的由马兜铃酸或其代谢产物引起。但该文没有进行此项检测。

作者在论文中也讨论了这种情况，“强有力的证据表明，我们观察到的突变特征是由马兜铃酸引起的，可能通过化学反应的方式。然而，我们不能排除其他化合物造成这种突变特征的可能性，但是，到目前为止，并没有发现能造成这种突变特征的化合物。”

对此，论文研究团队成员、新加坡国立大学博士史蒂芬在接受采访时表示，“当然我们尚不清楚这种物质（马兜铃酸）与肝癌之间存在多大的必然性，还有待继续研究。”

风险不容小觑

对于药物能不能使用的基本逻辑判断是，药物对疾病治疗的有效性带来的收益是否大于药物副作用带来的损害。

马兜铃酸毒性强，国际癌症研究机构将所有马兜铃酸类物质，包括马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及植物，均列为1类致癌物。1类致癌物，是对人类为确定致癌物。

“含马兜铃酸的药材都有毒性，但是否能够作为药材使用，还与其含量、服用剂量和疗程有关。”屠鹏飞说。

不少中医专家均认为，一些含马兜铃酸极微量的中药，其药味在处方中含量很小，用药疗程也很短，因此其安全风险很低。

方舟子驳斥称，“马兜铃酸药物并非救命药，只是用来‘清火’、助消化、治感冒之类，且不说是否真有这些疗效很可疑，即使真有疗效，为了‘清火’、助消化、治感冒就去冒着肾衰竭、肝癌的风险，完全得不偿失。”

美国斯隆-凯特林癌症研究所分子诊断服务负责人马克·拉达尼一直关注马兜铃酸。 她在接受媒体采访时也表示，“(马兜铃酸的)风险太高了，而益处最多只能说并不清楚。”

评价方法、标准不确定

含马兜铃酸的中药，究竟能不能用，能拍案断决的是进行药物安全性评价。

10月31日，CFDA明确表示，“所有把含马兜铃酸药材作为原料生产制剂的企业，都要对其产品进行安全性评价，限期提供评估结论，逾期未能提供评估结论，要停止生产，注销药品批准文号；有评估结论的，要提出风险控制措施，经药品审评中心审评后，对获益大于风险的修改完善说明书，对风险大于获益的予以淘汰。”

CFDA官网消息，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种。包括公众熟知的复方蛇胆川贝散、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、九味牛黄丸、风湿止痛丸等。

然而，具体到药物毒理学试验时，却很难观测，因为需要长时间、大样本的研究。

2015年，天津医科大学第二医院副主任医师周光达指出，发现两个间断小剂量服用含马兜铃酸的中药患者分别在20年后和40年后透析。在这两个案例中，马兜铃酸致病有20多年潜伏期。目前国内尚没有关于马兜铃酸安全性的长时间、大样本研究。

这种情况不仅发生在含马兜铃酸的中药上，药物的安全性评价是悬挂在所有中药头上的“达摩克利斯之剑”。

不同于西药不良反应、毒性等清晰明了，中成药却几乎都标以“尚不明确”，大多数中成药缺乏有效性、安全性以及药物经济学等方面的循证数据。

中国中药协会药物临床评价研究专业委员会主任委员、北京中医药大学教授高学敏曾表示，“中药不良反应缺乏科学的分析，没有严格地界定不良反应与不良事件，没有进行深入的文献研究、系统的毒理学研究以及临床安全性研究，未能搞清楚不良反应的实质，没有明确的科学结论。”

近些年，中药安全性评价一再被强调，然而，这项工作裹足难前。其中既有中药自身原因，同时药企动力不足、也受技术、没有标准所限制。公开资料显示，国内尚没有一种中药安全性评价成功的范例。

中成药组成成分复杂，以复方制剂居多，毒性物质基础难以明确。

拿药物毒理实验为例，很多情况下，中药汤剂达到最大浓度、最大容量，仍为未显示出毒性，有些虽然出现一些毒性，但却不是药物毒性，而是给药容量太多引起的物理反应，如食欲减退，胃内药物太多影响了食欲。

天津中医药大学循证医学中心主任商洪才所在的天津中医药临床评价研究所曾承担了热毒宁的安全性评价工作。据商洪才表示，在评价的过程中，“有太多不足的地方”。缺乏相关规范的指导,缺乏评价规范，研究机构及企业在评价工作中无章可循；不良事件的报告缺乏规范，重要信息缺失，难以准确进行不良反应的判别及风险因素分析。

此外，还有方法学支撑薄弱、缺乏严格的质量控制意识和手段、药品安全性监测体系欠完善等问题。

http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1991/215893.html