新加坡Prof. JJ Liu: GWAS依然是研究复杂疾病很好的工具

2019年5月24日，新加坡基因组研究院执行副院长刘建军教授在西湖大学做了一场题为Genetic Studies of Complex Disease: from GWAS to Population Genomics的精彩报告。讲座为全英文，小编基于自己的理解，总结了刘教授的报告，如有误解，请见谅。

刘教授从人类遗传疾病的研究方法开始讲起，告诉我们可以从遗传变异（genetic variance）与疾病的关联分析入手（如GWAS，全基因组关联分析），研究疾病在人群中的易感性、发生和治疗效果等。刘教授然后抛出了一些问题，我们如何系统性地去深入理解某种疾病？为什么某些疾病只在特定的人群中易感？为什么同一疾病不同患者对于特定治疗的效果反应有巨大差别？GWAS得到了好多的（候选）遗传位点，哪些是与疾病具有因果关系（causal）的？接下来，刘教授用具体的疾病研究案例很好地解答了这些问题。

麻风病（Leprosy），在发展中国家的发病率是相对较高的。我们无法培养它的病原微生物，也无法通过建立动物模型去研究它（该病原微生物只侵染人类），所以我们很大程度上失去了研究这种疾病的能力。GWAS提供了一种很好的研究思路和方法，我们通过计算、比较患病（case）和不患病（control）的人群中每一个SNP位点特定变异的频率，来得出基于统计学的结论，关联还是不关联。刘建军教授与山东第一医科大学（原山东省医学科学院）张福仁教授，和安徽医科大学张学军教授团队研究发现了一些和人体免疫相关的遗传位点与麻风病有关联。从生物学的角度而言，这些位点可以较为系统地解释麻风病的发生机制。同时，我们可以引入多基因风险评分（Polygenetic Risk Score, PRS），根据一个人携带了多少麻风病的致病变异来计算得分，基于遗传学分析，来建议是否采取预防措施，这对于少部分人来说（20%的人）是很有效果的（N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2609-18.）。

针对麻风病有一种免费的治疗药物Dapsone，但使用Dapsone的患者中有一小部分人会产生Dapsone Hypersensitivity Syndrome （DHS）的副作用，有致死的可能。进一步引入药物基因组学的研究思路，通过GWAS分析，刘教授的团队找到了一个影响服药产生DHS的关键遗传位点，没有这个biomarker（生物标记）的人服药后几乎不会产生DHS副作用（也就是说，这部分人用这个药是ok的），具有很强的临床指导意义（N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1620-8.）。

银屑病（Psoriasis），中国人的发病率远低于白人。刘建军教授与安徽医科大学张学军教授团队通过meta分析汇总了中国人和白人中关于银屑病的多个GWAS研究，发现10个位点和白人患病有关联，但是和中国人患病没有关联，这些位点可以很好地解释不同人群（中国人、白人）对于同一种疾病（银屑病）易感性的较大差异（Nat Commun. 2015 Apr 23;6:6916.）。

SNP（单核苷酸多态性）是我们做GWAS最常关注的基因型特征，但通过对一种肾病的研究，刘建军教授与中山大学曾益新院士团队发现了基因的拷贝数、等位基因类型（可能会编码不同类型的蛋白质）、和剪接位点附近碱基的变异（会影响mRNA的剪接）都对疾病的发生有影响，强调了遗传变异‘fine-mapping’的理念。

另外，刘教授提到可以把GWAS的研究扩展到人群之外，他们通过对一种病毒的GWAS研究，很好地解释了某种鼻癌发生的地域特异性（在中国，南方人群发病率显著高于北方人群，是因为南方人更多地携带了致病性更强的病毒亚型），并找到了病毒上控制疾病发生的特定序列。研究论文已经被Nature Genetics接受。

最后，刘教授提到了群体基因组学和精准医疗，建立一个人群特异的遗传参考模板是基于基因组学精准医疗的第一步，特别是亚洲群体，我们正缺少这样一个参考模板。亚洲人群基因组参考模板的建立，既可以增加我们预测疾病风险的能力（在没有参考基因组的前提下，某些其实是非致病的但被预测为deleterious的变异会被误认为是致病变异），又可以通过这样的参考panel，来更精准地去做基因型填补。

以下是小编自己的见解：首先GWAS研究的是基因和疾病的相关关系，因为人的基因（在这里我们考虑的是germ-line基因）是从生下来就固定的。这个和我们去研究RNA、蛋白质、代谢物等和疾病的关系是不同的。另一个是关于p值的理解，p值本身没有任何生物学意义，我们是因为看到p值很低才愿意相信所得到的snp点可能参与生物学过程。报告最后的交流部分，讨论了关于特定人群的演化过程中，被选择下来的一小部分基因位点恰好与部分疾病GWAS研究中的显著位点重合。乍一听起来从人的角度来说，这好像不符合物种演化的规律，但是小编觉得演化对于世间万物是同时存在的，病原微生物为了活下去就要不断适应人的演化，会去更新自己的技能包，“攻击”人被选择下来的位点。如果我们站在病原微生物的角度来考虑，可能就有些道理了。另外被问到GWAS研究之路是否会越走越窄时，刘教授解释说，GWAS是一种研究复杂疾病的工具，无所谓过时，最主要的是利用这种工具去研究生物学问题，从问题的角度去应用工具，解决问题。