未来市场空间高达数百亿 入局药企研发舍得下血本

创意图片/新京报记者 王远征

已在国内上市的4款PD-1/PD-L1药物上半年销售额超20亿；研发实力较强的药企有优势，未来将形成外资与国内药企“4+4”竞争格局

本就火热的PD-1/PD-L1市场又有新动向：百时美施贵宝纳武利尤单抗注射液（以下简称O药）、默沙东帕博利珠单抗（以下简称K药）新适应症近期相继获批；出于日后扩大生产能力的考虑，PD-1/PD-L1市场“准”竞争者百济神州在广州生物药生产基地的一期项目也于9月底正式竣工。

PD-1/PD-L1市场前景无疑是吸引各家企业纷纷抢滩的关键所在，仅2019年上半年，O药、K药加上国内企业君实生物的特瑞普利单抗注射液（拓益）、信达生物的信迪利单抗注射液（达伯舒）四款药品，市场销售额就超过20亿元。随着PD-1/PD-L1获批企业不断增加，市场前景可期。此外，业界普遍认为，在市场面前，适应症之争仍将成为各家企业争夺重点，相关布局也早已悄然开始。

市场火爆

四款药品上半年分享20亿元市场

PD-1/PD-L1之所以备受“追捧”，与其独特的抗癌机制有关。一般情况下，T细胞杀死癌细胞后，癌细胞就会“自救”，即在表面产生一种特殊的蛋白质，与T细胞结合，令T细胞产生“错觉”，认为癌细胞“无害”，同时使得T细胞的活性降低，这种特殊的蛋白质就是PD-L1。癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会诱导T细胞凋亡瓦解、抑制T细胞的增殖。PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，通过阻断PD-1和PD-L1的结合，使T细胞能够正确识别癌细胞，实现杀灭癌细胞的目的。因与传统癌症治疗的放化疗方法不同，PD-1/PD-L1作用于人体免疫系统，也被认为是抗肿瘤治疗的“杀手锏”。

以2019年上半年的销售数据来看，君实生物的特瑞普利单抗在今年2月26日启动全国上市销售后，截至6月30日，销售收入为3.08亿元人民币；根据信达生物披露的2019年半年报，信迪利单抗销售收入为3.31亿元；O药、K药上半年分别实现4.3亿元、10亿元的销售额。也就是说，未将恒瑞医药PD-1药物卡瑞利珠单抗（商品名：艾立妥）计算在内的情况下，其余四款药物2019年上半年的销售额已达20.69亿元。

IMS数据库显示，2017年PD-1抗体全球销售额约为88.3亿美元。2018年，这一数字已经达141.78亿美元，国内销售额约为643.75万美元。东吴证券2019年6月发布的研报预测，国内PD-1市场空间将超过700亿元。

与此同时，PD-1单个药物的销售额也足以让多个企业垂涎。在2018年全球药品销售收入排名中，O药、K药纷纷进入榜单前五名，全年销售额均突破70亿美元。药智数据显示，截至2019年8月中旬，全球在研PD-1/PD-L1抑制剂有39个，其中在国内进行注册申报的有20个，上市的有6个。

竞争激烈

百济神州、阿斯利康等将相继入局

除已有相关药物在国内获批的百时美施贵宝、默沙东、君实生物、信达生物、恒瑞医药之外，百济神州、阿斯利康、罗氏也在窥视着这个“超级蛋糕”。结合目前的审批进度，百济神州替雷利珠单抗、阿斯利康Durvalumab、罗氏阿替利珠单抗都将有望在2019年的最后几个月内获批上市。这就意味着，到2020年，国内PD-1/PD-L1市场将初步形成外资与国内药企“4+4”竞争的格局。

其中，百济神州PD-1产品替雷利珠单抗注射液已经通过药品注册生产现场检查阶段，距离上市已经越来越近，百济神州也有望成为国内PD-1/PD-L1市场的第六位入局者。为此，百济神州方面已经“提早”进行了准备。9月底，百济神州广州生物药生产基地一期项目正式竣工，该基地总投资预计超过23亿元，占地面积10万平方米，专注于商业规模的大分子生物药工艺开发和生产。此前，公司与勃林格殷格翰公司合作，在上海生产PD-1单抗。百济神州表示，新一期项目竣工后，PD-1单抗的生产方式仍将继续，广州基地的建设是出于日后扩大生产能力的考虑。百济神州创始人兼科学顾问委员会主席王晓东表示，各家企业均未有大宗生产抗体药的经验，如果未来PD-1进入医保，提高产能、确保大宗生产将成为关键。

正在行动的，不止百济神州。君实生物在接受新京报记者采访时表示，公司在苏州吴江和上海临港各设有一个生产基地。其中，吴江生产基地的产能为3000L，临港生产基地一期工程计划产能30000L，预计在今年下半年进行在研产品的生产及验证，保障充裕产能。根据君实生物披露的数据，公司亦计划用18亿元用于生产基地建设，一期项目产能就达到30000L。

巨额研发

这里将是研发实力强队的“主战场”

除了上述8家企业，欲进军PD-1/PD-L1市场队伍还在不断壮大。国产队伍方面，由正大天晴、复宏汉霖、海正药业、基石药业等十余家企业组成的第二梯队已经开始跃跃欲试，涉及30余款PD-1/PD-L1单抗在研。君实生物在接受新京报记者采访时表示，目前PD-1单抗的市场渗透还刚刚开始。从已上市产品的销售情况来看，互相之间基本没有影响，市场远未饱和，应该还可再容纳3到5家。此外，基于PD-1免疫治疗的广谱抗癌特点，可以将PD-1单抗看作20个，甚至30个靶向治疗药物，国内外已获批的适应症多达十几种，这些适应症还可细分更多不同的小适应症，病人群体庞大，预计3到5年后市场达到饱和，届时各厂家完成第一批主要适应症的上市申请，接下来主要看联合治疗的布局。

动辄百亿元的市场份额面前，众多企业纷纷加入竞争也就不足为奇。然而，PD-1/PD-L1的入门门槛不低，对研发实力要求颇高，研发投入对部分企业来说并不那么容易。其中，恒瑞医药披露，在获批产品项目中已投入研发费用约为5.04亿元。君实生物方面，2016年-2018年的研发投入分别为1.22亿元、2.75亿元和5.38亿元，年复合增长率达110.03%。

原研药的进入，国内企业摩拳擦掌，依据目前的药品审批速度，预计到2020年下半年，还会有多款产品获批上市。不过，北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣指出，这个市场依然是大企业的战场。“早前获批的企业均投入了高昂的成本，对后续企业来说，势必也要维持较高投入。投入成本巨大，实力不强的企业贸然进入，如果不能从市场中分得一杯羹，必然对未来发展造成较大影响。”

聚焦适应症

适应症越多未来市场越大

截至目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经获批的适应症并不多。

作为国内最早上市的PD-1抑制剂，欧狄沃已在全球超过65个国家及地区获得批准，在美国，欧狄沃已获批15项适应症，涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等8个瘤种，在日本、韩国和中国台湾，欧狄沃胃癌适应症也已获得批准。

君实生物在接受新京报记者采访时表示，目前已在中、美、新加坡等多国开展了特瑞普利单抗针对14个瘤种的三十多项临床试验，其中关键注册临床试验共有14个，鼻咽癌和尿路上皮癌已临近上市申报阶段，其他正在进行的临床研究中，包括肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等。君实生物希望在今后3到4年中，每一年都有新的适应症获批。

根据信达生物方面的披露，达伯舒正在进行逾20项临床研究，以评估其用于广泛癌症适应症的安全性及有效性，包括八项注册或关键临床试验，其中三项分别就二线鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌及一线非鳞状非小细胞肺癌评估达伯舒，并已完成患者招募。

百济神州虽然产品尚未正式获批，但在适应症领域的争夺已经展开。百济神州高级副总裁汪来表示，目前百济神州已经在进行的PD-1注册性临床试验有14项，覆盖不同的适应症，其中有7项是全球注册性临床试验。“除此以外，我们今年还会展开多项PD-1的注册性试验，所以到今年年底，PD-1注册性临床试验预计会超过14项。”汪来表示，百济神州在定价时也会充分考虑患者的需求和可负担性。

史立臣认为，PD-1/PD-L1市场的竞争目前已经成为更广泛适应症获批的竞争，要增加适用人群，必然依靠适应症范围的扩大。

更多适应症研发正在继续

早在国内首个PD-1药物获批后，就有业内人士指出，适应症之争将成为PD-1/PD-L1领域的竞争重点。

从已经获批的PD-1/PD-L1药物首次申请的适应症来看，默沙东K药与君实生物的拓益均用于治疗恶性黑色素瘤，百时美施贵宝O药则用于非小细胞肺癌二线治疗，信达生物达伯舒、恒瑞医药艾立妥和百济神州（申请适应症）用于治疗霍奇金淋巴瘤。一位淋巴瘤患者组织负责人曾告诉新京报记者，一些企业之所以将首个获批适应症聚焦于霍奇金淋巴瘤，是因为该适应症在国内属于罕见病，按照药物审评审批方面的规定，罕见病药物的临床试验、审批等方面享有政策倾斜，将罕见病作为适应症可在一定程度上提升药物上市速度。

当然，在首个适应症获批之后，企业关于更多适应症的研发还在继续。

继2018年6月获批用于非小细胞肺癌的治疗后，百时美施贵宝10月8日宣布，O药获得国家药监局批准扩大适应症，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌患者，O药也成为中国首个且目前唯一用于治疗头颈部鳞癌的PD-1抑制剂。

K药也在持续扩展适应症。在2018年获批用于黑色素瘤的治疗后，今年9月30日，K药被批准单独用于所有PD-L1表达阳性，无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗，这成为K药在国内获批的第三个适应症。此前的2019年3月，国家药监局批准K药联合培美曲塞和铂类化疗，适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，K药还成为首个获药监部门批准拓展适应癌种范围的PD-1抑制剂。

聚焦价格

价格比拼已悄然开“打”

对于患者和家属来说，除了疗效，费用也是其关注的重要问题，这对企业来说也是颇为敏感的问题。从目前的数据来看，虽然各家企业在适应症方面的竞争并不明显，但在价格方面，已有悄然开“打”的烟火味。

2019年1月7日，首个国产PD-1君实生物公布拓益定价，即7200元/240mg（支），合30元/mg，患者年治疗费用18.72万元，加上药物援助方案，符合赠药条件的患者一年治疗费用预估在10万以下。随后的3月5日，信达公布达伯舒中国地区的售价为7838元/100mg，这一价格约相当于K药同等规格药品的四折左右，亦低于同规格的0药价格。信达还同时推出“3+2”积分项目，援助后，患者每个月的治疗费用约为1.39万，年治疗费用为16.7万左右。

不仅如此，“O”药和“K”药在国内的价格也几乎是全球最低水平。K药（黑色素瘤适应症）价格为17918元/100mg（支），合179元/mg，患者年费用大约在60万元。O药价格为40mg/10ml：4591元；100mg/10ml：9260元。不同病情和体重的患者剂量和用药不一样，患者年均费用在30万左右。

史立臣认为，在目前的情况下，由于各药品获批适应症的不同，短期内PD-1/PD-L1领域进入价格竞争的可能性不大，价格竞争的空间也有限。“要待获批企业的数量继续增加，并且各个产品在获批适应症方面有一定的重合性之后，该领域才有进入真正价格竞争阶段的可能，预计要三五年之后。”

也有业内人士表示，因为涉及价格以及新药等因素，很多病人和医生会将PD-1/PD-L1作为最后的“救命稻草”，PD-1/PD-L1在更多适应症方面的医保谈判情况也就受到关注。还有从业者指出，在关键的广泛适应症获批得以实现后，才有望争取进入医保。

新京报记者 张秀兰