The Lancet 综述：孤独症

孤独症，又称为自闭症，是一种神经系统失调导致的发育障碍，表现为早期不能进行正常的语言表达和社交活动，并且常见做一些刻板、重复性和限制性的动 作和行为。目前世界范围内人群发病率大约为 1%，男性患者比例大于女性，但女性发病时症状较男性严重，且至少 70% 的孤独症患者通常还伴有其他疾病。

孤独症的定义

Autism 一词源于希腊语「autor」，原意为自我，用以描述孤独症患者的突出特征-自我兴趣。自闭症和孤独症都是 Autism 的两种译名，「孤独症」主要被中国 大陆地区的医学以及特殊教育界所使用;「自闭症」则为中国大陆以外台湾、香港、日本、新加坡、马来西亚等使用有使用汉语的国家和地区使用。

在 1943 年，儿童精神科医生 Leo Kanner 发表了第一篇关于孤独症的论文，里面举了 11 个孩子的病例，其中 8 个男孩儿和 3 个女孩儿，第一个就是 5 岁的小男孩儿 Donald，第一个被诊 断为孤独症的孩子，对于 Donald 的表现，Kanner 医生是这么描述的：每当自己一个人的时候，总会感觉自己很幸福，且不愿意其他人打搅他独处。

和他母亲出门的时候，几乎不会哭闹，爸爸回家的时候，也不会瞅一眼，爸妈带他走亲访友的时候，也和其他孩子不一样。总是自己一个人带着微笑思考一些东西，手 指 经常做一些刻板性的动作。每当他把一些东西旋转起来的时候会特别的高兴。文字对于他来说，有着特定的和不可动摇的寓意。每当他被带进一间屋子的时候，他会 忽视其他人的存在，并贴近屋里面的东西。

在 1944 年，儿科医生 Hans Asperger 描述了在他诊所种见到的 4 个孩子的独特特征，包括 6 岁的 Fritz，称他在婴幼儿期就已经很早开始学说话，很快便学会用句子表达他的想 法，再接着，讲话就像一个大人了，并从不参与其他儿童的活动进行互动。

对于尊重毫无概念，且漠视成年人的权威，缺乏距离，对陌生人谈话也不害羞。也教不了 他如何礼貌的称呼，另一奇怪的现象是发生刻板性的动作和行为。

上述报道的这些病例描述生动的描述了当今称之为「孤独症」或「孤独症谱系障 碍」的表现。孤独症谱系障碍是一个广义的定义，包括了 Kanner 综合征(孤独症)和 Asperger 综合征(阿斯伯格综合症)(两者鉴别在于 Asperger 综合征没有明显的语言发育障碍和智能障碍)，以及 Rett 综合征和儿童瓦解性障碍。

目前认为孤独症是一种神经系统失调导致的发育障碍，也可能由不同的病原学的因素导致，例如孟德尔单基因突变。然而，最可能的还是归结于遗传因素和非遗传因素复杂的相互作用所致，都表现为不同程度的社会交往障碍，语言发育障碍，兴趣狭窄和行为方式刻板。

在 20 世纪中叶之前，孤独症为儿童精神病学的一种形式，在 1980 年，孤独症首次操作型定义出现在《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-III)中，并强烈 受到 Michael Rutter 观念的影响：社会发展和沟通交流能力受损，凡事儿/环境坚持千篇一律，出生起至 30 个月大时出现。

随后的第四版本(DSM-IV)和国际疾病分类第 10 版(ICD-10)将孤独症称为广泛性发育障碍，强调早期发生以下表现：社交和交流能力受损，以行为、兴趣和活动的局限、重复与刻板为特征。

在 2013 年 5 月最新发布的的第五版(DSM-V)中(表 1)，取消了之前的孤独症「分组」，之前分组中包括的 Asperger 症、未分类广泛型综精神发育 障碍(PDD-NOS)、儿童瓦解性障碍、一般孤独症不在独立出现，而被统一称为「孤独症谱系障碍」(ASD)。在第四版中孤独症障碍体现在三个方面：社 会交往、语言/交流、重复/有限的刻板行为。

在新的版本中三个方面被合并为两个：社会交流/互动障碍和限制性，重复的兴趣，行为和活动。新增一种诊断名 词，称为「社会交流障碍」(SCD)。这种诊断针对于那些没有限制性兴趣/重复行为的被诊断者。

当 DSM-5 指南制定者提出孤独症谱系障碍时，这种分类在表面上采取了更为广阔的视野。实际上，很多学者最担心将会放宽诊断标准和可能削弱医疗服务质量。当前有很多研究调查了或正在调查这个提议，但在回顾采集的部分 DSM-IV 数据时，他们担心认知能力越高者—IQ ≥ 70 者，实际上将会失去孤独症谱系障碍诊断的可能性越大，这将会使他们的生活更加复杂。

在获取医疗服务方面，并且也会使他们当中进行研究的人所做的事情更加复杂，表现为在随访的孤独症儿童超过 10、15、或 20 年中(假如他们突然不再被认为处于谱系内)。回头将新提议的标准与他们所用的 DSM-IV 标准相匹配时，他们发现即使是具有高度认知能力的典型孤独症患者也会失去那种标签，并且可能有失去医疗服务的风险。

很多既往被认为患有称为非典型广泛性发育障碍和未分类广泛性发育障碍的儿童也有可能失去他们的标签，进而可能失去获取服务的资格，大部分有 Asperger 综合征的儿童也是如此。

表 1 为 DSM-5 孤独症诊断标准。

流行病学

1 患病率

从第一次开始进行流行病学调查时，孤独症的患病率一直持续上升趋势，数据显示英国孤独症患病率为 4.1/10000，患病率的升高可能是由于诊断概念和标准的变化。

所以，孤独症危险因素的增加是不容忽视的，并且由于现代医学的进步，对于孤独症的临床表现认识的增加，将这些纳入至孤独症的诊断标准，扩大了孤独症的纳入范围，以及诊断年龄 范围的变化，这些因素也会导致孤独症患病率的增加。

早期的研究表明，男性被诊断为孤独症的几率是女性的 4-5 倍，男性比女性受孤独症其他伴随症状影响的几率也高出 4-5 倍，患病个体存在智力残疾时，这种几率差异会减少，然而，一项大规模以人群为基础 的研究数据表明，不考虑孤独症患者智力残疾时，男性为女性的 2-3 倍。

表现在孤独症及相关疾病上的性别差异相对而言一直被人忽略，患有此病的女孩数量如此之少，这意味着众多研究一般没有囊括足够多的女性，其在性别差异方面的分析也就不太可信。通常情况下，这些研究都将女性完全排除在外。因为专家们对该病典型特征的了解主要基于对男性的研究，女性可能就会被漏诊或误诊。一些证据表明，女性比男性的平均确诊时间要晚一些。且女性比男性需要更多的并发行为或认知 问题才能达到临床诊断标准，

然而，从目前一致的流行病学调查结果来看，孤独症以男性居多，这可能就有病因学的差异，先前专家们推测，男性可能会更容易患上孤独症，这可能是由于基因、激素使然，也可能是他们的脑部构造方式不同。尽管如此，从基因的角度来看，越来越多的证据表明，并不是说男性比女性更易染上孤独症，而是女性特有的保护作用，使其免于孤独症的侵扰。

之前的研究证据也表明，就算男性和女性患上的可能是同样一种病，他们处理信息的方式也可能会导致不同的结果产生。举例而言，有关社会学习的研究发现，社会学习──这一似乎是影响孤独症谱系障碍儿童的核心过程──在男性和女性身 上的表现就并不相同。

对于孤独症男性与女性患病几率的差异，越来越多的研究者们认为这种性别分布意义重大，研究存在的与性别相关的致病负 荷与疾病易感性，强调性别和男性与女性之间的比较的分层，以此来揭开在性别因素相关的基因、内分泌、表观遗传和环境水平在疾病中的致病机制和地位，有利于人们进一步了解孤独症。

2 危险因素与保护因素

流行病学研究已经筛查出很多孤独症 的 危险因素，但是没有一种是导致孤独症进展的主要因素，目前对于基因与环境的交互作用在孤独症中的发生发展的研究仍然处于起步阶段。父亲和(或)目前生育孩 子时年龄过大也是孤独症的风险因素，对于其潜在的生物因素还未知，可能与生殖细胞突变有关，尤其是父亲的精子。

或者说，当一个家庭老来得子/又得子，那么他们的孩子可能为孤独症的表型(比如轻度孤独症表现)，但这一推断需要进一步的研究证实。此外，孤独症患病率在城市里从事信息技术领域比其他领域高出 2 倍，比起其他非孤独症患儿的父母，孤独症患儿双亲也许在技术方面更有天赋。

妊娠期的一些因素会影响儿童的神经发育，比如妊娠期的并发症， 以及暴露于药物，这些已有研究提示会增加孤独症的患病风险。一种广泛的，非特异性情况表明一般类条件反射对围产期和新生儿的健康与孤独症风险增加有关。相 反，怀孕前或怀孕早期服用叶酸，似乎有保护作用。没有证据表明 MMR 疫苗 (麻疹、腮腺炎和风疹), 含有硫柳汞的疫苗, 或重复接种疫苗会导致孤独症。

伴随症状

超过 70% 患有孤独症的患者还伴有发育和精神障碍(见下表，表 2)，这一比例超过精神科 门诊和三级医院的病人，童年时期的伴随症状会一直持续到青春期。一些 伴随症状，比如癫痫和抑郁症，在青春期和成年期时，就会进展。总体来说，伴随的症状 越多，患者致残的几率就越大，这种很高的几率可能是由于共同的病理生理 所致，成长对孤独症的二次影响，或共同的症状区域和相关的机制，以及重叠的诊断标准。

表 2 示孤独症伴随症状。

预后与结局

一项 Meta 分析表明，与同龄同性别非孤独症的人群相比，孤独症患者死亡率是其 2.8 倍，可能是受孤独症伴随症状影响。在开始世界范围内孤独症早期干预项 目 之前，有研究调查显示 58-78% 患孤独症的成年人在独自生活、接受教育、找工作、维持同伴关系方面十分困难。

但那些 6 岁前儿童期智力 和简单交际尚可，轻微社交功能障碍的孤独症儿童，他们这些方面等预后较好。即使不存在智力残疾，但依然对生活质量和职业成就感不满意。儿童期随访研究表 明，孤独症患 儿与他们 的兄弟姐妹呈现出不同的人生轨迹。最佳的结局，比如逆转了孤独症的诊断，社会交际能力正常，存在可以忽略的孤独症症状。

过渡到成年期，因缺乏学校以及青少年精神卫生服务的支持，生活变得尤为困难，在当他们中等教育结束之后，知识或技能进展缓慢，可能是由于缺乏工作的刺激因素以及不足的成人支持服务系统。超过 1 半以上的成年人，当他们结束了中等教育之后 2 年内，没有参与任何有偿工作，或没有接受继续教育。

相比之下，患孤独症的成年人，参与工作(自行寻找的工作，接受政府或有关结构推荐的工作，或从事专门为弱势群体所设立的工作)或继续接受教育的平均比例为 46%。此外，随着年龄的增长，孤独症患者的命运该何去何从?我们一切还知之甚少，但需要研究者们以及整个社会做的还很多。

早期表现与筛查

对于孤独症，应早期识别和干预，先前，当儿童诊断为孤独症时，已经晚了 3-4 年，错过了早期干预的时限了，一般来说，最佳判断年龄为 1-2 岁时，现在对于刚刚学步的孩子就已经开始经常进行识别他们不典型的发育情况了。

早期的一些指标包括，共同注意缺乏或出现延迟(共同关注的对象)或假装玩游戏(患儿可能是与自己在玩游戏，或者是刻意模仿)，对他人观点采择能力缺陷，情感交互行为缺乏，对自己的名字反应能力低，模仿能力低，言语和非言语交流延迟，运动迟缓，常 出现重复行为，非典型视觉运动摸索，视觉注意力缺乏，性格变化极端。

上述指标有利于对幼儿的诊断和筛查。但是，对于高功能孤独症的患儿应当注意发病表现较晚一些，尤其是女性。(高功能自闭症指智商中等或更高的孤独症患者，且多数具有语言能力，学习能力较佳、自闭倾向较不明显;但语言理解与表达力、 人际互动与聊天的能力仍有困难的孤独症患者。)

表 3 示孤独症筛查与诊断工具。

孤独症在年龄，性别，认知能力的差异会导致不同的临床表现，就需要不同的筛查工具(Table 3)，在选取筛查工具时应该谨慎，因为每个筛查工具的筛查对 象和目的是不同的，。常规早期筛查工具推荐为 Q-CHAT(适合 18-24 个月的幼儿，见上表)，同时应该仔细斟酌阳性的结果，也不能放弃鉴别假阳性的 结果。

在早期对兄弟姐妹的先证者的研究，能潜在鉴别出孤独症早期异常的 行为与神经系统表现。孩子刚出生时的一些表现来作为孤独症 的征象是不可靠的，可能在 6 个月和 12 个月时，开始出现社会-交流行为的减少，延迟，或不典型发 展。比如，一些潜在预测孤独症的指标，就是发展中的婴儿 有社交能力，年纪小懂得望人、按声音方向转身、抓着别人的手指，甚至微笑。

可是，自闭症患者喜欢避 开望人，而且在学习与人发展「施及 受」的互动时有困 难;6 个月时，对于社会场景和人物面部注意力较差;12 个月时，对于父母的交互行为较少，包括共同注 意，一起玩耍，婴儿接受父母参与等;在 6-10 个月 时，婴儿用动态注视所看到的人的面貌时大脑响应时间(由事件相关电位测量)。在 36 个月时，可作为孤独 症诊断的预测指标;

婴儿在 7 个月 和 14 个月时控制，视觉注意力或方向的灵活性降低;在 6 到 24 个月时，监测大脑白质束组织发育情况，可在 24 个月时作为诊断的预测指标。即使一些高风险的 孤独症患儿的兄弟姐妹在 3 岁时没有达到诊断标准，但其他比起低风险的兄弟姐妹，他们可能发育迟缓或残留一些自闭症的症状。

综上所述，对于早期进行筛查是必要的，早期发现，早期干预，有利于患儿的预后。

临床评估

临床评估需要多学科合作研究，且采访孤独症患者父母以及他们的护理人员关于患者日常的行为表现表现等，以及收集患者以往的学校报告和工作表现情况，认知评估，体格检查等，以制定问卷表，值得注意的是，其伴随症状纳入应谨慎考虑。

父母与护理者的采访内容包括妊娠和出生时情况，发育情况，疾病史，家庭内部情况以及精神病史。还有特定的方面：社会，情感，语言与交流，认知，运动，自助 能 力等发展;感知觉状况;不同寻常的行为和兴趣(其行为兴趣等需要具体结合当时不同的环境和背景来判断)。

理想情况下，一个标准化，结构化的信息采集应 纳入 到评估过程中(表 3)。儿童适应技能应该使用标准的工具进行评估(例如 Vineland 适应行为量表)。还应当专门调查亲子之间的交互行为与父母应 对策 略，这与制定的干预措施有关。

采访患者时，应该是互动和参与的，这样才能较好的评估社会-交流特点，再次重申，信息的采集应该遵从 标准工 具(表 3)，对于青少年和成人患者，可以让其自述自己的状态，自我报告式问卷调查可能有用(表 3)，但其有效性应结合患者自身情况而权衡，还应该 评估患者 自身是如何应对周围环境的。

学校报告和工作表现记录是非常重要的数据，里面记录了患者在生活中的真实事件，也包括了个人的优势和缺点。智力和语言的认知评估是必要的;选用标准的，与年龄和各方面发育相适宜的工具评定言语和非言语的能力。神经心理学评估有利于个性化诊断和治疗计划。

医学检查对于理解高发的伴发症状是非常重要的，体格和神经系统(比如，头围、轻微的身体异常、皮肤损伤和运动功能)与基因分析(比如，G-带核型 分 析，FMR1 测试，特别是染色体微阵列分析)是应当完成的。

其他的实验室检查，比如当怀疑存在癫痫时，应在清醒和睡眠时做脑电图;如果怀疑存在颅内病 变 时，应该做神经影像学的检查;如果怀疑神经代谢障碍，必要时可做代谢轮廓分析。

(七)认知与神经科学

20世纪中期，孤独症被认为起源于母亲的情感淡漠，尽管这种假设并没有事 实为依据。相比之下，神经生物学假说和Kanner的建议“与生俱来的情感接触性障碍”得到了科学的证实。

认知与神经生物学是相关联的，其发育特点受先 天因素和后天环境复杂的相互作用所致，认知提供了一个指南，简化了孤独症的各种行为表 现，也能帮助孤独症神经生物学基础的研究。以下为孤独症认知情况分 类，虽然已分组，但各组之间相互关联。

表4：孤独症认知方面研究

自从1985年报道的孤独症儿童心智受损理论，提出孤独症患者心智化能力存在缺陷(心智化能力：这是一种可以理解另一个人在想什么的能力。它对我们处理好 复 杂的社交社会和与他人 进行交谈，都是非常重要的。)，被认为是导致孤独症患者存在社会-交流能力缺陷的主要原因(表4)。

研究已证实，不典型发育影 响心智化行为表达，还有社会互动的发展(共同注意和假装游戏)和社会知觉(比如，眼神接触，情感感知，动作感知镜像，社会定向，生物运动处理，面部加 工)。

尽管许多(高功能)孤独症患者有一定明确或控制心智化能力的水平，但即使是成年期，其心智化的一些部分仍然是受损发性心智化能力障碍对于孤独症是有意义的，晚发性可能存在于精神分裂症等疾病中，与控制执行和语言紧密相关。

孤独症患者当大脑处理社会知觉和认知时，将激活内侧前额叶皮质，颞上沟，颞交界处，杏仁核和梭状回。孤独症患者镜像神经元系统功能障碍时(镜像神经元是指 动 物在执行某个行为以及观察其他个体执行同一行为时都发出冲动的神经元，因而可以说这一神经元“镜像”了其他个体的行为，就如同自己在进行这一行为一样。)，模仿、运动的观察、情感不一致。

一些学者推测镜像神经元系统与理解他人感受有关(即为共情)，在人类文明发展扮演了重要的觉 得。还有认知神经 科学 和认知心理学的学者认为，这一系统为“知觉-运动耦合”提供了生理学的基础。其他学者还认为与“心智理论”、语言能力有关。不过以上理论都为假设， 仍需要 进一步的研究来证实。

执行功能障碍在孤独症患者的表现为重复刻板行为和社会-交流能力缺乏(表4)。影像学研究表明，孤独症患 者 执行功能 障碍涉及额叶，顶叶和纹状体回路。因此有重复刻板行为、有限的兴趣表现、笨拙的动作模仿、自我中心的社会互动、情感反应缺乏、及高层次的抽象认 知缺陷等症 状。执行功能障碍不仅仅存在于孤独症中，也经常出现在其他神经精神症状中(尽管是不同的模式)。

孤独症患者常常有偏好，并在 某些方面可能存在天赋，处理感知觉的特征是局限的，而不是全面的，正常人为将资源优先分配到整体，而孤独症患者偏向于先加工局部或细节。

比如，人类对信 息的加工首先是 整体，但是大量研究表明在空间或视觉搜索任务上孤独症患者表现出较高的局部搜索能力，当积木设计以大的整体形势出现时，因孤独症患者具有 把原图分解成部分 的超强能力，所以孤独症患者比普通人群表现更优异。

这 种与常人的差异，正解释了孤独症患者非常注意局部细节，感知觉处理和鉴别能力增 强，以及异常感觉反应 性(比如，感觉输入反应性过高或对环境感觉显示出不寻常的兴趣)，这就促成了孤独症患者在某一方面出奇的好。此外，一些学者认为孤 独症儿童的潜在问题在于 他们缺乏指向中央统合的强大内驱力，因此，他们不能像大多数正常人那样，有理解所处情况整体特征的强烈愿望，他们多采用自下而上 的信息加工方式。

(八)神经生物学

神经生物学研究已经确定孤独症的脑血流灌注模式 和 神经生化特点。此外，在孤独症系统水平连接特点和神经解剖学，细胞和分子的基础也取得了很多的成果。从电生 理和功能神经影像(静息状态和基于任务连接 性)，神经结构影像(白质体积和微观结构属性)，分子遗传(细胞粘附分子和突触的蛋白质，和兴奋抑制失调)这些 证据表明，孤独症神经系统连接为异常的， 而不是离散的不典型的脑区。

脑神经连接异常表现在额后路连接降低，顶枕连接增强，且同时存在局部连接过度和长距连 接不足的现象(局部脑 区，内部神经连接 是过度的，同时，各功能脑区之间的远距离神经连接却是不足的、不同步的和缺乏反馈的。)，颞顶叶联合部白质减少。虽然都没有能够充分解释这些数据(结果 取决于连接定义，患者发育阶段，时空尺度，任务vs无任务情况，运动伪影处理方式，关注的具体的神经系统)，但对于孤 独症神经网路连接异常具有启发意 义，为进一步研究指明了方向。

目前运用脑成像技术和尸体解剖等方法对孤独症个体展开了大量研究，得出最为 一致和惊人的消息，孤独症患 者 存在过大的脑体积，尤其是在6-24个月时，这种脑过度生长现象尤为明显。虽然在出生时孤独症患者与普通婴儿的脑体积没有显 著差异，在随后的幼年阶段， 大部分孤独症患者脑体积显著大于普通儿童，随着年龄增长，其脑体积增长速度又显著下降，到了青少年期，其大小达到或接近正常标准。

早期脑 过度现象比起其 他亚组来言，更常见于发育倒退型孤独症男性(发育倒退型孤独症：就是指在出生初期，各个方面均非常正常，但是过了一两年之后，孩 子的语言、表情、动作等 都出现退化现象，变成典型的孤独症患者)，根据以往的研究表明，这可能是由于全面身体过度发育和头围有关。

此外，Meta分析提示灰质(例如，杏仁核， 海马和楔前叶)和白质(例如，弓形和钩突纤维束)结构在整个生命中呈现出一致的神经解剖学差异，胼胝体体积的减少也是一个相当一致的 研究结果。很多的研 究结果呈现出年龄依赖性，这表明发育变化的重要性。

尸检研究表明，孤独症患者杏仁核，梭状回和小脑神经元数目减少，和持续的神经炎症迹象，但大多数尸体捐赠者为大龄儿童，青少年和成人，所以无法研究脑在婴幼期不典型发育。唯一的一项关于幼儿的研究结果表明前额皮层神经元数目增加，而不是减少。

通 常基因在孤独症中额叶差异表达，在颞皮层较少差异表达，涉及神经机制的基因网络没有表达，孤独症易感性基因表达增强，且参与免疫过程的基因网络过度表 达。 新皮质发育不全表现为皮质微柱不典型模式(大小减少，神经细胞密度增加，细胞分散增多)，潜在与不典型突触发生和兴奋-抑制比例不均衡有关，这些都 对于神 经连接很重要。

从生理学的角度，每一个免疫器官都接受神经的支配，而且许多生理系统中，神经和免疫细胞间都建立了双向的联系。在 孤独症患 者中，研究发现无论在外周还是中枢神经系统中都存在有免疫异常。免疫系统异常增加了个体患孤独症的风险。

孤独症患者中，免疫系统失调会影响神经 发育的各个过程(例如，神经发生，增殖，凋亡，突触，突触和修剪)，神经炎症被持续激活，促炎症细胞因子在血清和脑脊液浓度中升高，并改变细胞免疫功 能。在某些情况 下，产妇的IgG抗体作用于胎儿大脑或其他妊娠免疫失调都可致病。在孤独症病理生理学的某些方面，神经免疫机制具有重要的地位，但具体的 生物学机制仍需进 一步的研究。

也有一致的报道表明，在孤独症患者中，5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基-丁酸(GABA)系统变化， 比 如高胡萝卜素血症和 5-HT合成能力变化，以及GABA合成的酶和受体表达减少。因为涉及亲和力和社会行为关系，催产素和加压素系统在孤独症患者社交障 碍方面值得重点研究， 包括治疗性试验。

研究还发现，胎儿的睾丸激素水平高会造成发生孤独症的风险也很高，在神经细胞，睾丸激素会减少 细 胞表达或激活RORA基 因的能力。相反，雌激素会增加细胞的能力。这从一定程度上表明女性胎儿会更多地受到保护而不易患上孤独症。产前激素也与心智化能 力受损和孤独症患者缺乏系 统性有关。

遗传学双胞胎研究表明，孤独症遗传度较高，超过80%，受表达遗传机制和具体基因-环境交互作用影响。从进化的角度来讲，孤独症的特征有利于正向选择压力，潜在得益于易于常人的细节注意，这类人在商品教育或建筑和修理能力等方面具有天赋，从而得到资源并获得繁殖优势。

通 过 对孤独症的细胞遗传学，连锁分析，关联分析，全基因关联分析或连锁分析，及全基因组或外显子组测序研究，表明孤独症的遗传结构是复杂的，异质的。孤独 症 有关的许多遗传变异基因多效性程度高(比如，一个基因超过影响一个表型)。同时，也有研究报道孤独症的基因座异质性程度高，据推测，涉及高达1000 个基 因。

孤独症患者中常见罕见基因突变(比如，在一般人群中次要等位基因频率<5%)，可能发生的形式为孟德尔遗传综合征(发生于5% 患孤独症的患者)，染色体异常(大约5%)，罕见拷贝数变异(5-10%)，通过外显子组基因测序发现从头和发送点突变(单核苷酸变 异)，De novo基因突变(拷贝数以微缺失和微复制形式变异，单核苷酸以乱序，剪接位点，移码突变的形式变异 )发生于生殖细胞(特别是精子)，在致 病过程占很大的作用，尤其是只存在一个孤独症患者的家系。

同样的，拷贝数变异和变异基因表达度以及外向率也有一定的作用。然而，每一个确定的拷贝数变异 最多只影响大约1%的孤独症患者。其中一些罕见的基因突变可被临床识别;因此，在临床上被推荐作为常规检查。

在 常见的变异(比如，在一般人群中单核苷酸多态性等位基因频率>5%)，全基因组关联研究已经鉴别出一些重要的单核苷酸多态性，但是没有一个具有足够 的效应造成这一结果。 然而，高达40%单家庭和60%多家庭(患孤独症的患者超过1个)可以有多个单核苷酸多态性，当结合时，将增加孤独症的风险。

因此，单核苷酸多态性常见 的变异可能致孤独症的发生，家系孤独症相关特点(更广泛孤独症表型)，父母存在孤独症症状增加子女患孤独症的风险，以及普通人群的孤独 症症状。罕见的和 常见的基因突变并不相互排斥。

由于孤独症遗传学研究不断进展，研究证据日益增多，动物模型系统和系统生物学方法将推进孤独症不同的病因，以及对于孤独症神经发育重要的常见分子和细胞路径的认识，有利于孤独症的分类，诊断以及治疗。

(九)干预

1 概况

干预和支持应当遵循 个体化原则，如果可能，干预和支持多维和多学科进行。通过发育和训练，改善社会交往能力，矫正影响日常生活、学习和人际交往的刻板行为和 兴趣，让患者掌握生活技能和学习技能，并减少致残和合并症，最大限度培养个人自主能力，改善生活质量。此外，帮助孤独症患者发挥出他们个人的潜在优势。虽 然孤独症的病 因为生物学因素所致，但是目前最有效的治疗手段为训练和行为干预，药物为次要选择。

表5：孤独症干预措施

2 行为干预

关于孤独症的行为干预方法有很多种，在这儿将其分为五类(见上，表5)。通过长期强化课程，ABA方法(应用行为分析疗法)和结构化教学，可培养孤独症患 者 一系列的技能(认知，语言，感觉运动，适应行为)。

目前将基于Lovaas提出的ABA的模型统称为早期强化行为干预。早期介入丹佛模式(ESDM) 治疗 原则建立在丹佛模式(DM)、核心反应训练(PRT)和ABA的理论基础上，方法上融合了以人际关系为中心的发展模式和应用行为分析的教学实 践(表5)。

早期强化行为干预似乎能提高孤独症患者智力，沟通能力，和适应功能，也能低程度的提高语言能力，日常生活能力和 社会 化。已有报道表明使用ESDM干预需持续2年，才能使孤独症的神经生理由不典型转变为典型，然而，已完成的随机试验太少了。第二个综合的行为干预， 结构化 教学，源于孤独症及相关交往性障碍儿童的治疗与教育(TEACCH)，适用于各年龄阶段患者，但相关随机对照试验过少(见表5)。

有针对性的行为干预方法侧重于治疗具体的认知行为方面问题，对于非言语患者，图片交换沟通系统(PECS)至少在短期可能会有所帮助(表5)。一些可用的 证据表 明一些干预模型能促进情感识别，心智理论，模仿，功能性交流，但对于其他方面的适用性目前仍不清楚。社会技能训练对于大龄儿童，青少年和成年人的 治疗具有 期望(表5)。

评估独立性的方法经常使用，但仍需要进行系统评估。职业干预是非常重要的，尤其是过渡到成年期的孤独症患者，但是需要更多的随机 对照试验进 行评估其有效期(表5)。有针对性的行为干预也可减少孤独症患者的焦虑和攻击行为(表5)。

父母介导的干预在家里面或在社区 中进行，更有 利于训练孤独症患者与现实生活需要的技能接轨，也能增加父母或监护者的自信心(表5)。干预方式可以是综合的(比如，父母来自于ESDM; 丹佛早期干预模 式采用团队方式实施干预，主要干预人员包括治疗师、其他专业人士和家庭成员，家长作为团队中的成员之一，直接参与整个干预过程的评价和实 施，并发挥重要作 用。)，也可以是有针对性的(比如，训练共同注意或语言交流;表5)。父母介导的干预的作用仍不清楚，结果不一致(表5)。

感觉统合训练，常在职能训练中使用，是作为解决感知觉问题综合治疗的一个组成部分，然而，其有效性不确定，不应该作为孤独症常规干预措施。

美国卫生资源和服务管理局(HRSA)和英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)提供孤独症行为干预的临床指南，他们强调孤独症的综合干预应该按照指南 进 行，并遵循个体化原则(个体发育水平，患者诉求)和鼓励家庭参与。此外，他们还强调提供社会-交流训练(特别是社会技能)，对于非言语个体，应使 用 PECS(如果无效，可改变交流干预措施)。指南还强调将功能分析整合纳入至挑衅性行为的干预中。

还建议为难以获得/维持工作的孤独 症成 年患者提高支持性就业，同时，来自家庭的支持也是非常重要的。更为重要的是，需要对于各种干预模型进行更多的随机对照试验，以便进一步校正模型，以 及为每 个孤独症患者和家庭选择正确的干预措施。最后，社会为孤独症患者提供一个支持、理解、友好的大环境也同样是必不可少的。

3 药物

目前还缺乏能够改变孤独症病程和改变核心症状的药物，针对涉及孤独症不同系统的药物正在研究中(催产素系统，胆碱能系统，以及谷氨酸系统)，抗精神药药物 可 有效减少孤独症儿童重复性行为，在青少年和成人孤独症的治疗的有效性仍缺乏证据(表5)。抗抑郁药物也许能减少重复行为，但目前的报道的证据不一致 (表 5)。

2006年，美国FDA批准利培酮治疗5-16岁孤独症患者，该药可减轻患者的易激惹情绪，自伤和攻击性行为，初始剂量为 0.25-0.5mg，每日两次，以后根据病情调整剂量，有效剂量范围为0.5-2.5mg/d，常见镇静和锥体外系副作用。对于孤独症伴发注意缺陷与 多动障碍(ADHD)患者， 建议使用中枢神经兴奋剂(表5)，初步证据表明，托莫西汀能减少孤独症伴发ADHD患者的共同症状。但仍需更多的研究，因孤 独症患者对药物耐受性较差，故 应使用较低剂量，并密切监测药物副作用。

也可以选择一些替代药物和补充剂(例如，褪黑激素，维生素，无麸质无酪蛋白饮食，ω-3脂肪酸)，但是其有效性并未评估过。目前还没有分泌素的治疗好处记录。螯合疗法，高压氧疗法，静脉内免疫球蛋白和抗真菌剂都具有严重的安全问题，也没有证据证明其益处，不应该使用。

(十)结束语

从第一次描述孤独症到现在，已经经历了70多个春秋，人们对孤独症的了解日益增多。近年来，来自不同学科的科学家对于孤独症的研究呈现出指数增长，大大缩 短 了孤独症的研究进程。目前，孤独症的研究取得了很大的成就：对于孤独症行为定义取得了共识。

且接受孤独症患病率升高的现象;孤独症患者的早期表现认识增加; 建立系统的临床评估和以证据为基础的干预措施;阐明了具体的认知过程;并使用了多方面，系统级方法了解孤独症的神经生物学;发现罕见和常见的基因突 变，遗 传变异和潜在表观遗传和环境因素。

然而，在孤独症各方面的研究仍任重道远，第一，要了解孤独症的病因和发展，通过亚组阐明疾病的 异质性; 第二，需要进一步了解孤独症的发育机制，以便于早期识别和干预;第三，在孤独症患者整个生命周期，应建立有效的个体化教育和生物医学干预;第 四，需阐明环 境因素和遗传因素的相互作用;第五，需要了解孤独症在不同文化背景下时如何影响个体的;最后，整个社会应当支持这个群体，尊重、理解和包容 他们的行为和做法。