百济神州布局mRNA赛道，押宝深信生物的LNP递送技术价值几何？

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道日前，百济神州宣布与深信生物达成全球战略合作。根据协议条款，深信生物将从百济神州获得一笔首付款，并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。

对此，有业内人士指出，这次合作是国内mRNA行业内的一件大事，从某种程度上证明了深信生物mRNA技术尤其是递送技术平台的潜力和价值，同时也表明业内很看好mRNA技术在更多领域的治疗价值。

博泌生物和科镁信的联合创始人、新加坡国立大学医学院助理教授史家海向21世纪经济报道记者指出，mRNA药物是长链核酸药物，能直接表达成蛋白。mRNA药物开发技术属于颠覆性创新，其基本可以替代所有的蛋白质药物，这也是目前该领域投资火热的原因。

史家海指出，脂质纳米颗粒(LNP)属于第二代递送系统，是目前主流的载体递送方式，常应用于疫苗、基因编辑领域，其中主要原因是这两个领域需要的表达量都较低。

目前第三代递送系统正迅速发展。史家海表示，第三代细胞外囊泡递送系统有较多优势，例如安全性较好，外囊泡种类之一的红细胞外囊泡对递送核酸长度没有限制；此外，与第二代LNP递送系统相比，其不仅可以递送到除肝脏以外的其他组织，还没有内体陷阱，表达量较高。

LNP递送系统有何短板？

实际上，药物研发经历了从小分子药物，大分子药物例如蛋白、细胞因子、抗体药物等，到核酸类药物，到今天已步入基因疗法时代。小分子和短肽、抗体类药物作用的靶点是蛋白质，调节蛋白的功能；核酸类药物作用的靶点是mRNA，调节蛋白的表达；基因疗法药物作用的靶点是DNA，可以改变蛋白的表达，还能可遗传地修改蛋白的编码序列。

在人体疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。另外，现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药。

核酸药物有望突破现有靶点的成药局限性。据了解，mRNA是蛋白质的前体，能表达翻译蛋白，如果以mRNA为靶点，不仅能够大幅扩大人类基因组中用于治疗疾病的靶点比例，还不会受自身空间结构制约。一方面，可以针对细胞内的mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。

史家海向21世纪经济报道记者指出，mRNA药物是长链核酸药物，能直接表达成蛋白。mRNA药物开发技术属于颠覆性创新，其基本可以替代所有的蛋白质药物，这也是目前该领域投资火热的原因。

值得注意的是，目前核酸药物的主要壁垒包括序列设计、结构修饰、递送系统。其中，基因工程技术的突破让核酸药物设计、结构修饰不再成为主要问题；但在递送系统方面，因mRNA分子本身携带负电荷难以穿过细胞膜，相关核酸药物无法进入细胞发挥作用，且极易被核酸酶降解，所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA药物的胞内表达，一直以来，递送技术都是核酸药物研发的关键痛点。

深信生物创始人、首席执行官李林鲜博士也曾介绍，核酸药物的开发主要面临核酸分子在体内不稳定性、递送系统潜在的副作用、核酸药物递送系统开发难度大等多方面的问题。尤其是mRNA分子量较大而带负电荷较多，自身无法进入细胞发挥作用，药物开发时一般需要由带正电脂质进行包裹。另外，相关脂质需要可离子化，即在不同酸碱条件下完成对mRNA的包裹和解离，才能稳定有效的靶向递送及释放。

值得注意的是，脂质纳米颗粒(LNP)是目前主流的载体递送方式，常应用于制备疫苗。目前三大mRNA疫苗巨头企业Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。

具体来看，LNP可将mRNA包裹在结构内部空腔中，提高mRNA稳定性；入胞前，阳离子脂质可实现与带负电荷的mRNA分子静电络合，形成复合体，提高mRNA分子的稳定性；LNP到达细胞膜时，阳离子磷脂与带负电荷的细胞膜触发膜融合，细胞膜去稳定化，促进mRNA分子的递送。内化进入细胞后，随着含有多种水解酶的溶酶体分解外源和外源大分子，pH值降低形成偏酸环境，使可离子化的脂质质子化，LNP的双层结构遭受破坏，释放mRNA，按照“中心法则”与负责生产蛋白的核糖体结合，翻译成病毒蛋白，即抗体，中和病毒。作为运输载体，LNP是mRNA技术成功的关键要素之一。

LNP递送系统有何优点？史家海向21世纪经济报道记者指出，相对来说，纳米脂质体(LNP)递送系统安全性较好，免疫原性不高；此外，其对递送长度没有限制，虽然有一定的内体陷阱问题，即表达量较低，但如用于制备疫苗，其表达量可以满足需求，且可工业化生产，生产成本较低。

“尽管美国也有研究者指出，公开数据证明LNP能够递送到非肝组织中，且有较高的表达量，但猴子试验数据不是非常好。”

mRNA作为平台技术可以广泛应用在疾病预防、替代疗法甚至肿瘤治疗方面，只要LNP的靶向性足够好，那么LNP/mRNA的应用场景将前景广阔。目前除了熟知的疫苗外，通过蛋白替换（表达功能正常的蛋白）、基因编辑（表达编辑系统相关蛋白）手段，LNP已经在代谢疾病、遗传疾病、癌症等治疗中有所应用。

值得注意的是，目前LNP技术仍有很多挑战需要克服，例如靶向性待提高，表达量较低等问题。

“第三代递送系统”有何优势？

由于mRNA技术壁垒较高，国际上仅三大巨头CureVac、BioNTech、Moderna走在前列，国内布局的药企大多处于早期阶段。据NextPharma数据库，国内布局mRNA技术的公司有复星医药、艾博生物、沃森生物、丽凡达生物、斯微生物、本导基因、深信生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、美诺恒康、厚存纳米、冠昊生物等，其中仅少数公司拥有递送技术的自主知识产权。

深信生物创始人李林鲜曾师从mRNA领域全球顶尖学者、Moderna技术创始人Robert Langer教授。深信生物选择自主搭建LNP技术平台，设计并构建成各类可离子化类磷脂。在面对不同应用场景时，分析优化合成的LNP结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出能够满足特定需要的best-in-class的LNP结构。据悉，深信生物已构建了包含近5000个LNP的资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。

目前，该公司搭建了两大技术平台，分别为mRNA技术平台和LNP技术平台。其mRNA技术平台主要是通过合理设计和优化序列，寻找可与核糖体结合的最佳序列，以更高效和更持久地翻译出蛋白质；LNP技术平台也称之为多样性脂质体库（DOLL），采用多种化学方法构建DOLL核心结构，保持分子多样性。据了解，这种方式比组合库更能发现新型功能脂质。

自2019年11月成立以来，该公司已累计融资超10亿人民币，投资方阵容汇集了CPE源峰、智飞生物、鼎晖投资、HHF 华翊投资、方圆资本、易方达、君联资本、南京动平衡资本、中科创星、前海母基金以及蓝海资本。

李林鲜接受采访时曾表示，mRNA公司药物管线铺陈、发展节奏的“钥匙”，掌握在递送系统手里，其决定着公司能否走得长远。

艾博生物是国内领先的mRNA药物研发公司，也是业内少数拥有自主知识产权脂质纳米粒（LNP）递送技术的公司。

2022年2月24日，北京微生物与流行病学研究所秦成峰研究员与艾博生物合作，在Cell Research期刊发表论文提出一种快速且具有成本效益的脂质纳米颗粒（LNP）封装的mRNA平台，用于体内递送新冠中和抗体。研究表明，这种使用LNP递送的表达单抗的mRNA，能够在体内产生足够的抗体并提供有效的长期防护作用，突出了这种基于抗体的预防和治疗新冠的通用平台的潜力。

mRNA-LNP疫苗在应对新冠大流行的过程中取得了前所未有的成功。辉瑞/BioNTech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗已广泛投入应用，其他多款mRNA候选疫苗也正在临床试验中。

瑞吉生物也是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。瑞吉生物掌握了载体递送和非载体递送两大技术平台，是全球少数具备多种配体介导的mRNA递送平台和相关自主知识产权的企业。公司还拥有完备的LNP递送平台技术和工艺，并已将该技术应用于疫苗类产品的开发。在制剂开发方面，瑞吉生物掌握的LNP递送技术对mRNA具有优良的包载能力。公司可大规模制备出粒径均一性良好、稳定性高的mRNA/LNP制剂剂型，符合疫苗的临床需求。同时，瑞吉生物还在不断研发新型LNP组分，不断实现该领域的技术突破。

值得注意的是，史家海指出，纳米脂质体(LNP)属于第二代递送系统；第一代通常是病毒递送系统，免疫原性较高，且对核酸大小有限制，制备较为困难；第三代为细胞外囊泡递送系统，以人体细胞释放出来的囊泡结构来递送药物，因此安全性较好，没有免疫原性。此外，外囊泡中的一种，即红细胞外囊泡对递送核酸长度没有限制。

与LNP递送系统相比，第三代细胞外囊泡递送系统有何不同？史家海表示，细胞外囊泡递送系有两大优势，一是可以递送到除肝脏以外的其他组织；二是没有内体陷阱，表达量较高。但史家海也指出，目前该技术尚处于小鼠实验阶段。

作为红细胞外囊泡递送系统的主要研究者，史家海2018年发表研究成果证明了红细胞外囊泡能用于递送长链核酸药物，并申请了专利，专利属于香港城市大学。2019年，史家海和EVX Ventures共同成立了博泌生物，且获得了该专利授权。

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