心血管疾病相关血糖管理临床研究进展

心血管疾病相关血糖管理的

临床研究进展

Clinical research progress on cardiovascular disease related blood glucose management

赵树梅李虹伟

作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心

通信作者：李虹伟，电子信箱：[email protected]

毋庸置疑，糖尿病是日益威胁人类健康的严重问题。世界糖尿病联盟(IDF)的资料显示，糖尿病影响着全球约4.15亿成年人口，预计到2040年这一数字将增加至6.42亿，这意味着大约每10个成年人中将有1人患有糖尿病。随着糖尿病病程的延长，心脑血管疾病的发生风险显著增加。糖尿病病程5～10年的患者，卒中发病风险增加80%；糖尿病病程超过10年，已达冠心病的等危症。因此，如何实施科学、高效的血糖管理具有尤为重要的现实意义，近年来相关领域一系列重要的临床研究结果相继发布。

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阿卡波糖心血管评估(ACE)研究

ACE研究是我国第一个糖尿病前期干预的大型、多中心、随机、临床研究，于2017年第53届欧洲糖尿病学会年会上发布了研究结果[1]。该研究旨在评估糖耐量受损的冠心病或急性冠状动脉综合征患者，使用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖是否能够减少未来心血管疾病的发生风险。研究自2008年入选中国受试者6 526例，年龄≥50岁，确诊冠心病或急性冠状动脉综合征，空腹血糖<7 mmol/L，2 h糖耐量试验血糖7.8～11.1 mmol/L。所有患者均接受当前优化的心血管病治疗，随机分为阿卡波糖组(50 mg，3次/d)或安慰剂对照组，平均随访时间5年，观察首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭住院、因不稳定心绞痛住院任一事件的复合终点。结果显示，对于合并糖耐量减低的中国冠心病患者，阿卡波糖治疗可使新发糖尿病风险降低18%(HR：0.82，95%CI：0.71～0.94，P＝0.005)，但未观察到阿卡波糖能降低心血管事件复合终点的发生风险(HR：0.98，95%CI：0.8～1.11，P＝0.73)。不过，心血管死亡风险在Kaplan-Meier曲线上看到了分离，阿卡波糖具有降低心血管死亡风险的趋势(下降11%，HR：0.89，P＝0.287)。在此，ACE研究证实了阿卡波糖具有预防糖耐量减低患者进展为糖尿病的作用；尽管未能降低心血管事件复合终点，却证实阿卡波糖具有良好的安全性，应用于冠心病患者不会增加不良事件的风险。

新型降糖药物对心血管系统影响的研究

长期以来，降糖药物和降糖治疗是否能够带来心血管获益，一直是争论和研究的热点。以往，人们曾对二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂寄予希望，但一系列研究结果显示，DPP-4抑制剂对心血管结局并无显著影响[2]。2016年美国糖尿病学会年会上公布了LEADER研究结果，旨在评估胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者心血管结局的影响。研究入选9 340例T2DM患者，中位随访时间3.8年。结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽组主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险显著下降13%(非劣效性检验P<0.001)、全因死亡降低15%(4.7%比6.0%，P＝0.007)、心血管死亡风险降低22%(8.2%比9.6%，P＝0.02)、微血管事件发生风险降低16%(P＝0.02)，但两组间非致死性心肌梗死、非致死性卒中及因心力衰竭入院无显著差异。该研究的重要意义在于，证实了利拉鲁肽是具有心血管结局硬终点获益的降糖药物[3]。

近年来有关钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2-I)的EMPA-REG OUTCOME研究[4]、CANVAS研究、CVD-REAL研究[5]和CVD-REAL2研究[6]显示，SGLT2-I治疗可降低患者多重不良心血管事件的发生风险。SGLT2特异性表达于肾脏，在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥至关重要的作用。而SGLT2-I通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而降低血糖水平。SGLT2-I具有不依赖于胰岛素的独特降糖机制，研究发现，SGLT2-I可使每日肾糖排泄增加70 g左右。

2015年第51届欧洲糖尿病学会年会上公布了EMPA-REG OUTCOME研究结果[4]，旨在评估SGLT2-I恩格列净(Empagliflozin)对T2DM患者心血管结局、死亡率的影响。该研究共纳入T2DM患者7 020例，随机分为3组：恩格列净10 mg/d组、恩格列净25 mg/d组和安慰剂组，中位观察时间为3.1年。结果显示，与安慰剂相比，恩格列净治疗使患者心血管死亡风险显著降低38%(HR：0.62，95%CI：0.49～0.77，P<0.001)，并降低因心力衰竭入院率(HR：0.65，95%CI：0.50～0.85，P＝0.002)和全因死亡风险(HR：0.68，95%CI：0.57～0.82，P<0.001)。因此，在心血管不良事件风险较高的T2DM患者中，恩格列净的干预可显著降低主要不良心血管事件风险，显著降低T2DM患者的心血管死亡。

2017年第66届美国心脏病学会上发布了CVD-REAL研究结果[5]，引起了广泛关注和热议。研究共纳入T2DM患者306 156例。结果显示，与其他降糖药物相比，SGLT2-I(达格列净、坎格列净、恩格列净)可使因心力衰竭入院和全因死亡的复合终点显著降低46%，心力衰竭入院率降低39%，全因死亡风险降低51%。2018年美国心脏病学会年会上重磅发布了CVD-REAL2研究结果[6]。这是一项大型、国际性研究，共入选6个国家470 128例患者，以倾向性评分匹配的方法将患者分为SGLT2-I组和其他降糖药物组；入选患者以韩国、日本、新加坡人群为主，其中亚裔患者占86.6%；数据来源于索赔、医疗记录和国家注册数据库。经过严谨设计的统计分析后结果显示，与其他降糖药物相比，SGLT2-I(达格列净约占75%)治疗可使全因死亡率显著降低49%(HR：0.51，95%CI：0.37～0.70，P<0.001)，心力衰竭入院率降低36%(HR：0.64，95%CI：0.50～0.82，P＝0.001)，死亡与心力衰竭入院复合结局降低40%(HR：0.60，95%CI：0.47～0.76，P<0.001)，心肌梗死风险下降19%(HR：0.81，95%CI：0.74～0.88，P<0.001)，卒中风险下降32%(HR：0.68，95%CI：0.55～0.84，P<0.001)。以上显示SGLT2-I具有良好的应用前景。

强化降糖治疗策略带来的思考

强化降糖策略一直是本领域的热点话题之一。通过不断探索，对强化降糖的认识也经历了一波三折的过程。早期，UKPDS研究结果显示，与常规降糖(HbA1C 7.9%)治疗相比，强化降糖(HbA1C 7.0%)未能降低致死、非致死性心肌梗死、猝死等大血管事件的终点(P＝0.052)，仅微血管事件终点出现了明显下降(P＝0.0099)。但此后学者并未放弃对强化降糖策略的希望，相继完成了著名的ADVANCE[7]和ACCORD研究[8]。

ADVANCE研究将T2DM患者随机分为强化降糖干预组(HbA1C 6.5%)和标准降糖干预组(HbA1C 7.3%)。主要终点为主要大血管事件(心血管相关死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死)的复合终点。随访时间约5年，强化降糖治疗使主要微血管事件发生风险显著降低14%(P＝0.014)，但在大血管事件发生风险方面无显著差异(P＝0.32)。ACCORD研究入选既往有心血管事件或明显心血管疾病风险的T2DM患者，随机分为强化治疗组(目标HbA1C<6.0%)和标准治疗组(目标HbA1C 7.0%～7.9%)。结果显示，强化降糖治疗同样未能显著降低主要心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死/卒中复合终点)的发生风险(P＝0.16)，反而强化降糖组观察到死亡风险增加35%。

一系列关于强化降糖的研究带来的不是希望而是困惑，心血管病患者血糖管理路在何方？随后，UKPDS试验后10年随访研究[9]的结果使人们看到了希望的曙光。UKPDS研究于1997—2007年在3 277例患者中进行了试验后10年随访研究。结果显示，强化降糖组和常规降糖组平均HbA1C的差异在1年左右消失(P＝0.14)；而10年间强化降糖组微血管病风险下降的获益持续存在，同时糖尿病相关死亡(17%，P＝0.01)、心肌梗死发生风险(15%，P＝0.01)和全因死亡(13%，P＝0.007)的相对风险也在10年后显著降低，显示了早期强化降糖治疗对大血管并发症同样具有长期的后续保护效应。特别是在二甲双胍治疗组，尽管后续随访期间血糖水平与对照组相似，但心肌梗死风险显著下降33%(P＝0.005)、任何糖尿病相关终点下降21%(P＝0.013)、全因死亡相对风险显著下降27%(P＝0.002)，再次证实了二甲双胍治疗与心血管保护方面的持续获益明确相关。

那么，如何理解强化降糖策略及上述研究结果呢？现实和主流的观点仍然支持强化血糖管理，但不等于单纯的强化降糖治疗，需考虑以下几方面问题。首先，关注降糖时机的问题，强调早期干预。UKPDS研究中入选的患者是相对低危及新诊断的糖尿病患者，无明显合并症，基线水平低危状态可能与长期治疗获益结果相关。而ACCORD、ADVANCE研究中，纳入的受试者年龄偏大，糖尿病病程相对较长(8年左右)，基线HbA1C水平较高，受试者入选前心血管系统的损害已经形成，因此强化降糖带来的获益有限。第二，关注药物选择的问题。UKPDS研究及后续随访研究证实了二甲双胍的治疗与患者持续的心血管获益相关；而近期公布的SGLT2-I的系列研究，也显示了此类药物改善心血管患者预后的前景；这些临床研究均证实了降糖药物与患者心血管结局相关。第三，关注治疗中的低血糖问题。一系列大型研究中，降糖治疗的阴性结果甚至不良预后的结果，与低血糖的发生密切相关；同时，低血糖的发生与不良后果之间的关系，在临床实践中可能被低估，是日常工作中尤其值得关注的问题。

心血管疾病相关血糖管理的

指南推荐

近几年的指南和文献，心血管疾病相关血糖管理的推荐可归纳为三点：综合控制的管理理念，个体化的治疗原则以及特定患者(如住院患者)的血糖管理推荐。

美国糖尿病学会指南和《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》推荐，糖尿病合并心血管疾病患者需建立同时控制多重危险因素的综合管理理念；所有糖尿病合并高血压患者均应进行家庭血压监测(B级)；推荐糖尿病合并高血压患者的降压目标值一般为<130/80 mmHg。临床研究结果显示，单一目标的强化降糖干预未能带来良好的心血管结局，综合管理有利于降低T2DM患者不良心血管事件的发生风险及死亡风险，有利于改善患者的心血管结局。

其次，血糖管理应采取个体化治疗的原则。降糖治疗不应强求单一的血糖控制目标值；指南建议血糖控制目标值的确定需考虑多重临床因素，如患者的年龄、共病状态、糖尿病程、生存期、大血管和微血管病史情况，以及既往严重低血糖病史等。另外，患者的态度及预期的治疗努力也应当考虑在内。指南推荐下列患者采取更严格的血糖控制可能是合理的(目标HbA1C<6.5%，推荐级别：C级)：病程较短者，仅使用生活方式干预及二甲双胍治疗者，预期寿命较长的患者，无明显心血管疾病患者。同理，下列情况推荐采用更加宽松的控制目标(HbA1C<8%，推荐级别：B级)：病程较长、有严重低血糖史，存在晚期微血管或大血管等并发症，预期寿命有限，广泛共病存在等[10]。

关于住院患者的血糖管理，2018年美国糖尿病学会指南推荐，所有入院糖尿病患者如果入院前3个月未检测HbA1C，应当行HbA1C检查(B级)。持续高血糖患者，血糖高于180 mg/dl，应起始胰岛素治疗。开始胰岛素治疗后，推荐将大多数危重患者和非危重患者(A级)血糖控制在140～180 mg/dl(7.8～10 mmol/L)之间。更严格的目标，如110～140 mg/dl(6.1～7.8 mmol/L)对某些患者可能是合适的(C级)。营养摄入良好的非重症患者，优化治疗方案是基础胰岛素加上胰岛素弹丸注射(A级)[11]。

小结

综上所述，大量临床试验的结果和临床经验的累积告诉我们，心血管疾病相关血糖管理应当遵循综合管理的理念，个体化的治疗原则；同时应关注低血糖带来的危害，及新型降糖药物对心血管结局的影响。

参考文献

[1] Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, et al. Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrino, 2017, 5(11): 877-886.

[2] Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(3): 232-342.

[3] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(4):311-322.

[4] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128.

[5] Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors)[J]. Circulation, 2017, 136(3):249-259.

[6] Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, et al. Cardiovascular Events Associated With SGLT-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL 2 Study[J]. J Am Coll Cardiol, 2018, 71(23): 2628-2639.

[7] ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2560-2572.

[8] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559.

[9] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15): 1577-1589.

[10] Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICALENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THECOMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM-2018 EXECUTIVESUMMARY[J]. Endocr Pract, 2018, 24(1): 91-120.

[11] American Diabetes Association. Diabetes Care in the hospital: Standards of Medical Care in Diabetes-2018[J]. Diabetes Care, 2018, 41(Suppl 1): S144-S151.

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