7月，最值得看的30篇肠道健康文献
2022年7月，根据“热心肠因子”计算的30篇必读文献。
BMJ：你膳食纤维吃够了吗？（一图读懂）
British Medical Journal——[93.333]
① 世界各地普遍建议一般成年人每天摄入25-30克或更多的膳食纤维，富含膳食纤维的均衡饮食可以降低糖尿病等多种非传染性疾病的风险；② 在全球范围内膳食纤维摄入量普遍较低，因此膳食建议仍然需要强调在饮食中包含各种富含膳食纤维的食物如蔬菜、水果、豆类和全谷物；③ 不同类型的膳食纤维会不同程度影响肠道菌群的组成，进而可能对健康产生各种影响，膳食纤维也可能与食物基质中的天然植物化合物、营养素协同作用发挥更大健康效益。
【主编评语】
近期British Medical Journal发表了一篇观点性论文，Nicola M McKeown及其同事倡导将高膳食纤维饮食对健康的重要性传达给患者和广大人民群众，强调结合多种植物性食物来实现膳食纤维推荐量。我们特别将其中的关键信息和图片编译为一图读懂，希望能帮你长知识。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Fibre intake for optimal health: how can healthcare professionals support people to reach dietary recommendations?
2022-07-20, doi: 10.1136/bmj-2020-054370
Lancet：年轻人饮酒或将面临更高健康风险？
Lancet——[202.731]
① 根据2020年全球疾病负担数据，通过理论最小风险暴露水平（TMREL）和非饮酒者等效性（NDE）评估酒精摄入对204个国家/地区人群（15-95岁）的健康影响；② 不同年龄人群酒精摄入量有显著差异，15-39岁人群TMREL和NDE范围在0~0.603和0.002~1.75标准杯/天，40岁以上人群在0.114~1.87和0.193~6.94标准杯/天；③ 同期中过量饮酒人群，15至39岁占59.1%，男性占76.9%；④ 饮酒量根据年龄和地域变化，建议年轻人减少饮酒，但老年人少量饮酒可能获益。
【主编评语】
目前，适量饮酒是否会带来健康风险仍然存在争议。近日，研究人员在Lancet发表率最新综述，基于2020年全球疾病负担数据，针对204个国家和地区人群（15-95岁），探究酒精摄入对22种健康结局（包括心血管疾病、损伤和癌症等）的影响。发现成年人群推荐的酒精摄入量较低，为0~1.87标准杯/天（1个标准杯约为13度红酒100mL，1罐3.5度的啤酒375mL）。此外，与老年人群相比，年轻人饮酒将面临更高的健康风险，尤其是15-39岁的男性。因此作者也提倡未来有必要修订酒精消费指南，强调根据年龄划分酒精消费水平。其实关于饮酒对健康的影响，目前的研究仍有一些不一致的结论，（@九卿臣）
【原文信息】
Population-level risks of alcohol consumption by amount, geography, age, sex, and year: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2020
2022-07-16, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00847-9
NEJM：补充维生素D能减少中老年人的骨折风险吗？
New England Journal of Medicine——[176.079]
① 纳入VITAL试验（2×2析因随机对照试验）中25871名身体基本健康的中老年受试者，分析每天补充维生素D3（2000IU）对新发骨折的影响；② 中位随访5.3年，期间1551人发生1991起新发骨折；③ 与安慰剂相比，补充维生素D3对总骨折、非椎体骨折和髋部骨折的风险均无显著影响（HR分别为0.98、0.97和1.01）；④ 亚组分析表明，年龄、性别、种族/民族、BMI、血清25-羟基维生素D水平等基线特征，对补充维生素D3的效果无影响；⑤ 不良事件无显著组间差异。
【主编评语】
维生素D补充剂被广泛用于改善骨骼健康，但补充维生素D能否用于预防骨折，目前的研究尚无定论。NEJM近期发表了来自一项大型随机对照试验的研究结果，表明在身体基本健康的中老年受试者中，补充维生素D3没有显著降低骨折风险。（@mildbreeze）
【原文信息】
Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults
2022-07-28, doi: 10.1056/NEJMoa2202106
Cell：人类微生物组研究的单细胞方法（综述）
Cell——[66.85]
① 用于分离、培养和分析复杂群落中单个微生物的基因组和转录组的单细胞技术，是人类微生物组研究的前沿技术，主要包括液滴微流控方法和基于微阵列（微孔板）的方法；② 单细胞基因组学分析不仅扩展了微生物生命树，还加深了对人类微生物组的生态和演化的认知；③ 单细胞转录组学可揭示微生物的功能异质性，包括基于组合条形码的方法（PETRI-seq和Micro-SLit）、基于荧光原位杂交的空间转录组学（Parseq-FISH）和宿主-微生物双重转录组学技术；④ 现有的宿主scRNA-seq数据是挖掘隐藏微生物RNA信息的宝库。
【主编评语】
随着人类微生物组研究的深入，新的研究方法也不断出现并普及。Cell最新发表了来自比利时鲁汶大学Jeroen Raes团队的重磅综述，详细介绍了用于研究人类微生物组的各种前沿单细胞方法，并探讨了该领域存在的挑战。文章干货很多，推荐研读原文。（@mildbreeze）
【原文信息】
Single-cell approaches in human microbiome research
2022-07-21, doi: 10.1016/j.cell.2022.06.040
程功团队Cell突破：感染蚊媒病毒后招蚊子？皮肤菌群在捣鬼
Cell——[66.85]
① 感染蚊媒病毒使小鼠对蚊虫的吸引力增强；② 小鼠和人体研究表明，感染蚊媒病毒后，宿主的气味挥发物改变，大量释放的苯乙酮可吸引蚊虫；③ 苯乙酮主要源自皮肤菌群（如多种芽孢杆菌），感染蚊媒病毒使宿主皮肤表面的芽孢杆菌属丰度明显升高；④ 这些芽孢杆菌可被小鼠皮肤中的抗菌肽RELM-α抑制，而蚊媒病毒感染降低了RELM-α的表达；⑤ 给感染小鼠口服维生素A衍生物异维甲酸可恢复皮肤的RELM-α表达，从而抑制芽孢杆菌增殖和苯乙酮释放，降低对蚊虫的吸引，减少病毒传播。
【主编评语】
登革病毒和寨卡病毒等蚊媒病毒传染病给人类健康带来了沉重的负担，然而，多数烈性蚊媒病毒缺乏预防性的疫苗和针对性的治疗药物。因此，研发阻断蚊媒病毒大规模传播的新型防控策略，对于控制蚊媒疾病有重要价值。Cell最新发表了清华大学医学院程功教授团队的研究成果，在这一问题上取得了重要突破，揭示了皮肤菌群产生的挥发性代谢物在吸引蚊虫叮咬方面的关键作用，可作为阻断蚊媒病毒传播的靶点。该研究表明，蚊媒病毒感染可抑制皮肤的抗菌肽表达，改变宿主皮肤的菌群组成及其产生的气味挥发物，从而使蚊虫发现、定位并叮咬感染者，促进病毒在宿主和蚊虫之间高效传播循环，而靶向皮肤菌群介导的挥发性气味分子，可作为有效阻断蚊媒病毒传播的新策略。这些发现对于蚊媒病毒传染病的防控具有重要意义。（@mildbreeze）
【原文信息】
A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness
2022-06-30, doi: 10.1016/j.cell.2022.05.016
Nature：Akk菌如何调节免疫？锁定新的关键分子
Nature——[69.504]
① 通过一系列生物化学和分子生物学方法，研究Akk菌中具有免疫调节功能的分子；② 发现Akk菌的细胞膜磷脂a15:0-i15:0 PE（一种含2个支链的二酰基磷脂酰乙醇胺）能诱导树突状细胞释放TNFα和IL-6；③ 构效分析表明，a15:0-i15:0 PE的免疫原性依赖其结构特征，并需要其与TLR2和TLR1结合形成TLR2-TLR1异二聚体；④ a15:0-i15:0 PE诱导细胞因子的能力逊于LPS等TLR2激动剂，且只诱导特定的促炎细胞因子；⑤ 低剂量的a15:0-i15:0 PE可重置树突状细胞的活化阈值，降低对后续免疫刺激（如LPS）的反应，这可能部分解释了Akk菌的免疫调节作用。
【主编评语】
肠道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）可谓是一种“明星”肠菌，可发挥多种健康益处，包括调节宿主免疫，然而其分子机制仍待揭示。Nature最新发表了来自哈佛医学院Jon Clardy团队和Ramnik Xavier团队的合作研究，通过一系列体外实验，鉴定出Akk菌表达的一种具有免疫调节作用的磷脂分子，并揭示了其功能特征和机制。研究表明，该分子通过作用于非经典的TLR2-TLR1异二聚体来引起特定炎症细胞因子的释放，且在低剂量作用下能“钝化”免疫细胞的活化阈值。这为Akk菌的免疫调节作用提供了一种新的分子机制，将菌、效应分子、信号途径和生物学表型串联起来。这些发现仍需在体内模型中进行验证，但其采用的研究方法和思路对于挖掘其他肠道微生物的分子机制具有参考意义。（@mildbreeze）
【原文信息】
Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses
2022-07-27, doi: 10.1038/s41586-022-04985-7
Nature：肠菌可在宿主内演化出致病的移位能力
Nature——[69.504]
① 结合体内演化实验和比较基因组学分析，发现肠道致病共生菌鹑鸡肠球菌（Eg）可演化出多个谱系以适应小鼠的不同肠道微环境（肠腔vs黏膜）；② 不同Eg菌株有不同的特征：与适应肠腔的菌株相比，适应肠黏膜的菌株能逃避宿主的免疫检测和清除，穿过肠屏障移位并存活于肠系膜淋巴结和肝脏，并引发肠道和肝脏炎症；③ 这与菌株的特定调节基因突变、基因表达程序改变和胞壁结构重塑有关；④ 在其他肠菌（如鼠李糖乳杆菌）中也有适应肠腔或黏膜的趋异演化现象，但移位能力与细菌种类有关。
【主编评语】
随着时间的推移，我们肠道中定植的共生微生物也在不断地适应和演变。耶鲁大学Noah Palm团队在Nature发表的最新研究中提出一种假说，认为共生肠菌在宿主内的演化可能会影响其致病倾向。他们以一种致病共生菌——鹑鸡肠球菌为模型对这一假说进行了检验，该菌能在易感小鼠中移位至肝脏等组织器官，从而引发自身免疫病。通过分析小鼠粪便和肝脏中的分离菌发现，这种菌可在宿主内自发地发生趋异演化，产生适应肠腔或肠黏膜的不同谱系。其中，适应肠黏膜的菌株具有侵入性和致病特性特征，包括移位至肝脏、免疫逃逸和引发炎症；相比之下，适应肠腔的菌株则比较“良民”（且可能更具传播性）。总之，该研究在菌株水平和时间尺度上，为理解微生物相关疾病的发生发展提供了一个崭新的视角，在一定程度上可以解释菌群驱动的疾病中存在的“随机性”和年龄相关性。（@mildbreeze）
【原文信息】
Within-host evolution of a gut pathobiont facilitates liver translocation
2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04949-x
Nature：首次发现肠道干细胞在隐窝中能逆向迁移
Nature——[69.504]
① 在小鼠中采用细胞谱系示踪、活体显微技术，结合数学建模和体外实验，探究小肠和大肠的LGR5+干细胞行为；② 尽管小肠和大肠隐窝中有相似的LGR5+细胞数量和分布，但小肠隐窝中的有效干细胞（能形成长期存在的细胞克隆）数量是大肠的2倍；③ 这是由于小肠中存在依赖于Wnt（潘氏细胞可能是重要来源）的逆行细胞运动，使得隐窝边缘的LGR5+细胞能回到隐窝底部，而大肠中几乎没有这种逆行运动；④ 这可以解释为何小肠隐窝比大肠隐窝有更多的有效干细胞、更慢的单克隆漂移和更快的LGR5+细胞再生速度。
【主编评语】
Nature最新发表了一项欧洲多国科学家合作的研究，基于活体显微技术等研究方法，发现小肠中存在一种独特的肠道干细胞运动模式——从隐窝边缘向隐窝底部中心进行主动的逆向迁移，用来对抗从隐窝至绒毛顶端的传送带式移动模式，以及由此导致的干细胞被推出干细胞巢的情况。这种细胞运动模式在大肠隐窝中不存在。这使得小肠中拥有比大肠中更多的有效干细胞，同时由单个干细胞扩增导致的单克隆漂移在小肠中也更慢、更少见。这些发现揭示了肠道干细胞的一种全新的细胞行为，为理解干细胞调控以及小肠和大肠之间在生理和疾病方面的差异（如为何癌症常见于大肠而非小肠），提供了新视角。（@mildbreeze）
【原文信息】
Retrograde movements determine effective stem cell numbers in the intestine
2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04962-0
Nature：细胞-基质界面调节人结肠癌干细胞的休眠
Nature——[69.504]
① 开发活体遗传谱系追踪系统，发现化疗前LGR5+癌症干细胞（CSC）表现出休眠状态；② 休眠的LGR5+细胞表达p27，活体成像显示化疗期间，LGR5+p27+细胞持续存在，随后克隆扩增；③ COL17A1在休眠LGR5+p27+细胞中上调，COL17A1是一种增强半桥粒的细胞粘附分子；④ COL17A1敲除的类器官失去休眠LGR5+p27+亚群，对化疗敏感；⑤ 化疗通过激活FAK-YAP破坏COL17A1并打破LGR5+p27+细胞的休眠，去除YAP信号则抑制了化疗耐药细胞退出休眠状态并延迟肿瘤再生。
【主编评语】
Nature近期发表的文章，开发出一个活体遗传谱系追踪系统，可对异种移植的人结直肠癌类器官中的单个细胞进行纵向追踪，发现化疗前就已经存在处于休眠状态的LGR5+p27+细胞，其在化疗期间持续存在。LGR5+p27+细胞上调COL17A1，敲除COL17A1则失去休眠亚群，即细胞-基质界面在维持休眠具有重要作用。（@章台柳）
【原文信息】
Cell-matrix interface regulates dormancy in human colon cancer stem cells
2022-07-07, doi: 10.1038/s41586-022-05043-y
Nature：一类保护肠道稳态的新ILC3亚群
Nature——[69.504]
① 对小鼠肠道RORγt+免疫细胞进行单细胞RNA测序，发现转录因子ZBTB46在CCR6+ 3型天然淋巴细胞（ILC3s）亚群中表达；② ZBTB46此前被认为是常规树突状细胞（cDC）的特异性标志物，ZBTB46+ ILC3s的发育和表型与cDC不同；③ ZBTB46在ILC3s中的表达需要RORγt，受菌群调控（在菌群定植后下调），并被炎症性细胞因子上调；④ ZBTB46限制ILC3s的促炎性：抑制OX40L依赖性的Th17扩增和感染后的肠道炎症；⑤ ZBTB46+ ILC3s是IL-22的重要来源，缺乏该细胞亚群会增加小鼠对肠道致病菌感染及其相关肠道炎症的易感性。
【主编评语】
RORγt是免疫细胞谱系特化的一种转录因子，在辅助性T细胞17（Th17）、调节性T细胞（Treg）、γδT细胞和3型天然淋巴细胞（ILC3s）等多种肠道免疫细胞中表达，这些免疫细胞在维持肠道稳态和抵抗感染中发挥关键作用。然而，目前人们对于RORγt+免疫细胞的细胞异质性、调控机制以及不同亚群间的功能特征，仍存在很多未知。Nature最新发表了来自美国康奈尔大学Gregory Sonnenberg团队的研究，鉴定出一类新的LTi样ILC3s亚群，该亚群以表达常规树突状细胞标志物ZBTB46为特征。该研究进一步揭示了ZBTB46在ILC3s中的表达调控和功能，以及ZBTB46+ ILC3s的特征和在肠道稳态中的重要作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
ZBTB46 defines and regulates ILC3s that protect the intestine
2022-07-13, doi: 10.1038/s41586-022-04934-4
Science：γδ T细胞对大肠癌的“双刃剑”作用
Science——[63.714]
① 分析结直肠癌（CRC）患者和模型小鼠的样本表明，非肿瘤或癌变前结肠组织中的γδ T细胞主要呈现抗肿瘤的细胞毒性特征（如产IFNγ），而肿瘤中富集的γδ T细胞则以促肿瘤特征为主（如表达IL-17和PD-1）；② 这些相反的功能特征与γδ T细胞所用的T细胞受体有关：肠上皮常驻的抗肿瘤亚群主要是Vγ1+和Vγ7+，而肿瘤中浸润的促肿瘤亚群主要是Vγ4+和Vγ6+；③ 小鼠基因敲除和抗体靶向实验证实了这两类γδ T细胞分别对CRC有保护和加剧的作用，其中Vγ6+细胞的扩增依赖于菌群，且Vγ4+和Vγ6+细胞具有冗余的促CRC作用。
【主编评语】
肠道γδ T细胞是一类上皮内淋巴细胞，在维持肠道稳态中发挥重要作用。这些细胞也存在于结直肠癌（CRC）中，但其在CRC疾病进展中的作用尚不完全明确。Science近期发表的美国洛克菲勒大学Daniel Mucida团队的研究，在这一问题上取得了新突破。该研究发现，正常肠上皮中的γδ T细胞和CRC肿瘤中的γδ T细胞之间有着巨大的分子特征差异，并且对CRC进展发挥相反作用——正常上皮组织中的γδ T细胞发挥抗肿瘤作用，而在肿瘤中富集的γδ T细胞则大部分“叛变”为癌症推手，这种截然相反的细胞功能与使用的T细胞受体的变化有关。（@mildbreeze）
【原文信息】
TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets
2022-07-14, doi: 10.1126/science.abj8695
Science：调控菌群稳态，肠道生理状态很重要（综述）
Science——[63.714]
① 宿主通过控制肠腔内的电子受体（如氧和硝酸盐）可用性来塑造菌群组成，例如在大肠中，宿主通过维持肠上皮细胞的生理性缺氧来限制肠腔氧浓度，从而选择专性厌氧菌；② 在宿主对菌群控制力正常时，尽管不同饮食（如哺乳vs成人饮食）塑造的菌群组成有很大差异，这些菌群都处于稳态；③ 然而，不良饮食、抗生素和肠道疾病等因素会削弱宿主对菌群的控制力，使肠腔氧含量增加，驱动了菌群失调和有害代谢物生成；④ 对控制菌群生长的宿主参数（如肠腔氧浓度）进行量化，可帮助定义菌群的稳态和失调，而恢复宿主对菌群的控制可作为改善菌群失调的新策略。
【主编评语】
肠道菌群组成的变化与许多人类疾病息息相关。然而，到目前为止，人们还难以基于特定微生物物种的存在或缺失来准确定义菌群的稳态或失调。Science本周发表的美国加州大学戴维斯分校Andreas J Bäumler团队的综述则提出，除了饮食对肠道菌群的影响外，宿主生理因素（特别是肠腔内的电子受体水平）也是调控肠道菌群组成和功能的一个重要驱动力，为定义和干预菌群失调提供了新视角。（@mildbreeze）
【原文信息】
The microbiome and gut homeostasis
2022-06-30, doi: 10.1126/science.abp9960
Nature Reviews：一文读懂IBD患者的抑郁与焦虑（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[73.082]
① 抑郁及焦虑是IBD的常见并存病，但因研究人群及评估工具的异质性，不同研究报道的患病率差异较大；② IBD与焦虑及抑郁之间的关联是双向的，背后的机制包括：促炎细胞因子的增加、迷走神经信号、肠道菌群失调、大脑信号及形态的变化；③ 抗抑郁药物及行为疗法不仅能有效地治疗焦虑及抑郁，还可缓解IBD症状或降低IBD复发风险，但证据有限；④ 部分研究报道了IBD治疗药物对焦虑及抑郁的缓解作用，但不清楚是否与IBD疾病活动度的缓解相关。
【主编评语】
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD与焦虑及抑郁之间的关联及背后机制，讨论了心理压力对IBD发病及病程的影响，最后概述了抗抑郁药物及行为治疗对IBD的作用，以及IBD药物治疗对精神疾病的影响。（@aluba）
【原文信息】
Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: epidemiology, mechanisms and treatment
2022-06-22, doi: 10.1038/s41575-022-00634-6
Nature Reviews：一文读懂菌群-肠-脑轴在帕金森病中的作用（综述）
Nature Reviews Neurology——[44.711]
① 肠脑轴在帕金森病（PD）的发生和发展过程中发挥重要作用；② 肠道菌群结构或功能异常、便秘、改变的肠道通透性和炎症、α突触核蛋白在肠神经系统中聚集都会增加PD的风险；③ 各种肠道疾病（感染、生物失调、炎症和运动障碍）、肠道干预和饮食因素与PD的发展和进展均有关；④ 肠动力、左旋多巴药物代谢和肠道菌群对PD的治疗效果有显著影响；⑤ 各种以肠道菌群为导向的疗法（饮食、益生菌、粪菌移植、后生元等）有望控制或改善PD相关症状和进程。
【主编评语】
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，该病的发生受到遗传、环境、感染、衰老及氧化应激等多方面因素的影响，菌群-肠-脑轴是大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统。近日，最新发表在Nature Reviews Neurology的综述概述了PD中的肠脑轴包括迷走神经的潜在作用和相互关系、肠神经系统中的α-突触核蛋白、改变的肠道通透性和炎症、以及肠道菌群及其代谢活动。还阐述了肠道相关因素与PD治疗的发展密切相关，针对PD也展望了未来各种以肠道菌群为导向的疗法，值得相关人员学习和交流。（@九卿臣）
【原文信息】
The microbiome–gut–brain axis in Parkinson disease — from basic research to the clinic
2022-06-24, doi: 10.1038/s41582-022-00681-2
Nature Reviews：肠源性低度内毒素血症与心血管疾病（综述）
Nature Reviews Cardiology——[49.421]
① 肠道菌群失调可增加肠道通透性，促进脂多糖（LPS）易位，引起低度内毒素血症（LGETM）；② LGETM诱导动脉壁炎症，进而促进动脉粥样硬化（AS）发生发展；③ LPS通过激活TLR4信号，促使白细胞、血小板和内皮细胞等多种细胞转化为促凝表型，以促进血栓形成；④ LGETM与患心血管疾病或风险人群的心血管事件相关，也与代谢疾病和肝损伤等相关；⑤ 多种饮食和药物干预可改善肠道通透性和LGETM，或是对抗炎症相关AS血栓形成及相关疾病的潜在手段。
【主编评语】
脂多糖（LPS）是肠道中的革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，在肠屏障功能受损时可以转移到血液中，引起无明显症状的低度内毒素血症。Nature Reviews Cardiology最新发表的这篇综述，阐述了菌群失调和肠道通透性增加相关的LPS移位及其促进低度内毒素血症的机制，讨论了低度内毒素血症在动脉粥样硬化和心血管疾病中的推动作用，并总结了改善肠道通透性和消除低度内毒素血症的潜在治疗策略。文章干货不少，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease
2022-07-15, doi: 10.1038/s41569-022-00737-2
李俊桦+肖敏凤Cell子刊：一文读懂人类肠道病毒组编目的进展和挑战（综述）
Cell Host and Microbe——[31.316]
① 基于发表的4个肠道病毒组数据库，发现噬菌体数量随样本量增加而增加，表明目前数据库病毒多样性未达到饱和；② 基于病毒宏基因组测序识别ssDNA、ssRNA和dsRNA噬菌体存在局限性；③ 编目病毒组数据库包括短reads组装、病毒contig鉴定，质量评估，注释和细菌宿主分配五大步骤；④ 超50%肠道病毒无法通过数据库注释到对应家族，基于基因组或基因聚类有望解决；⑤ 四个数据库采用对齐依赖法分配宿主，间隔数据库大小及对齐参数会影响宿主预测性能。
【主编评语】
人类肠道病毒群，通常被称为肠道微生物群的“暗物质”，至今仍然没有得到充分研究。近年来，随着测序技术和生物信息学的发展，大规模的人类肠道病毒组研究极大地提高了人们对肠道病毒组组成和变异的理解。随着相关人类肠道病毒组数据库的建立，不仅丰富了肠道病毒基因组的多样性和功能潜力，也为相关肠道病毒组研究提供了参考数据库。但是，不同数据库之间采用的方法和参数仍存在较大差异。近日，深圳华大生命科学研究院李俊桦、肖敏凤及团队在Cell Host and Microbe发表最新综述，纳入最近发表的4个肠道病毒组数据库（GVD、CHVD、MGV和GPD），发现鉴定出的噬菌体数量随着样本量增加而增加，表明目前数据库中肠道病毒多样性还未达到饱和。此外，作者还归纳了编目人类肠道病毒组数据库的五大步骤，以及在噬菌体分类注释和宿主分配方面的挑战，并建议未来需要纳入更广泛和更多样化的样本，应该大力开发用于病毒组分析、噬菌体-宿主动态互作的专用工具包，值得相关人员精读和细品。（@九卿臣）
【原文信息】
Advances and challenges in cataloging the human gut virome
2022-07-13, doi: 10.1016/j.chom.2022.06.003
JAMA子刊：肠道菌群或会改变患者对癌症疗法的反应（综述）
JAMA Oncology——[33.006]
① 肠道菌群失调会影响肠道附近或远端肿瘤发生，病原体通过毒力因子增加DNA损伤和染色体不稳定的风险、促进氧化应激和炎症、抑制免疫反应，参与肿瘤发生；② 不同患者免疫治疗疗效差异较大，与肠道菌群组成有关，粪菌移植、抗生素或噬菌体策略可调节肠道菌群治疗癌症；③ 通过干预肠道菌群可减少造血干细胞移植、放疗和癌症手术治疗导致的不利影响；④ 双歧杆菌和乳酸杆菌等可通过饮食或直接口服发挥有益影响，未来仍需靶向肠道菌群深入探究。
【主编评语】
多项研究发现，肠道菌群组成与肿瘤的发生和治疗关系密切。近日，哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的研究者在JAMA Oncology发表最新综述，详细阐述了肠道菌群与免疫治疗、化疗、肿瘤外科手术等治疗效果间的关系，也描述了肠道菌群主要的致瘤机制。研究者还指出未来可通过多种不同途径（粪菌移植、膳食补充剂、噬菌体等）调节肠道菌群，从而影响癌症治疗。此外，围绕肿瘤疗法，还有如饮食、益生菌干预等策略值得相关人员深入探索。（@九卿臣）
【原文信息】
The Potential of the Gut Microbiome to Reshape the Cancer Therapy Paradigm - A Review
2022-04-28, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.0494
JAMA子刊：现有证据更支持植物基饮食而非生酮饮食用于防治肿瘤（综述）
JAMA Oncology——[33.006]
① 天然植物基饮食（WFPBD）可减低癌症发生率且是被膳食指南推荐的一种方法，同时生酮饮食(KD)对肿瘤的潜在防治作用也得到关注；② 两种饮食均可减重，减轻炎症和降低胰岛素水平，WFPBD防治癌症的机制包括膳食纤维、植物化学物质、丁酸水平的增加以及IGF-1水平的降低，而KD通过升高β羟丁酸水平发挥潜在的抗癌作用；③ 目前的研究数据支持WFPBD而非KD作为降低癌症风险的生活方式的一部分；④ 目前尚无经过严格证明的饮食方案可以用于治疗癌症。
【主编评语】
大量证据表明，饮食与癌症结局相关。近期发表于JAMA Oncology的一篇综述表明，相比生酮饮食（KD）现有数据更支持天然植物基饮食（WFPBD）对癌症的预防和控制，虽然还需要更多验证性的前瞻性试验。WFPBD是公认的、普遍推荐的健康生活方式习惯的一部分，坚持WFPBD与降低癌症风险有关，并已被证明对改善心血管疾病、糖尿病、体重和身体组成有好处。相比之下，较少数据支持KD作为防治癌症的常规饮食方案，除了在PIK3CA突变性肿瘤等特定肿瘤中可能有一定效果，而且有研究发现KD与LDL-C水平和疲劳惯性评分有关，长期坚持KD可能增加心血管疾病风险。注：WFPBD强调最大限度地增加营养密集的植物食品，最大限度地减少加工食品、油脂和动物食品，它是低限度加工、低脂、中-高碳水化合物的饮食，而KD旨在促进脂肪酸产生酮体，通常是摄入极低的碳水化合物（约占5%卡路里）、高脂肪（约75%卡路里）和适度的蛋白质（约20%卡路里）。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Plant-Based and Ketogenic Diets As Diverging Paths to Address Cancer A Review
2022-07-07, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1769
武阳丰团队：中国心脏健康饮食——有效降压又好吃
Circulation——[39.918]
① 纳入265名收缩压130~159mmHg的受试者，在7天当地常规饮食后随机分2组，继续常规饮食（对照）或采用中国心脏健康饮食（CHH，减少钠和脂肪，增加钾、蛋白、碳水和纤维），持续28天；② 相较于基线，对照组的收缩压和舒张压降低5.0和2.8mmHg，CHH组比对照组进一步降低了10.0和3.8mmHg，4个不同菜系的CHH饮食的降压效果无显著差异；③ CHH饮食的口味评价和安全性都很好，且成本低廉（每降低1mmHg收缩压，CHH饮食的成本增加0.4元人民币/天）。
【主编评语】
地中海饮食等符合西餐饮食习惯的健康饮食模式已有大量循证数据积累，然而这类饮食模式对于很多中国人来说都是吃不惯的。研究并推广符合中餐饮食习惯的循证健康饮食模式，对于改善我国人民的健康具有重要意义。北京大学武阳丰团队在Circulation发表最新研究，首次报道了基于传统中餐设计的心脏健康饮食。这种饮食的特点包括：钠摄入量减半，增加钾摄入量，并适量减少脂肪、增加蛋白质和碳水化合物，同时膳食纤维摄入量加倍。研究者通过一项多中心单盲随机对照喂养试验，证实这种中国心脏健康饮食不仅能有效降血压（可使血压降低~10%），还保持了不同菜系中餐的美味可口，并且成本负担不大。（@mildbreeze）
【原文信息】
Effects of Cuisine-Based Chinese Heart-Healthy Diet in Lowering Blood Pressure Among Adults in China: Multicenter, Single-Blind, Randomized, Parallel Controlled Feeding Trial
2022-07-11, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059045
国内团队：小檗碱如何改善动脉粥样硬化？新的菌群机制被揭示
Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]
① 在动脉粥样硬化（AS）仓鼠模型中，口服小檗碱（BBR）以肠道菌群依赖的方式降低血浆和粪便的三甲胺（TMA）和氧化三甲胺（TMAO）含量，改善血脂，缓解动脉病变；② BBR的菌群代谢物二氢小檗碱（dhBBR）可抑制菌群中CutC和FMO的酶活，从而减少胆碱→TMA→TMAO转化；③ 其作用机制类似维生素：dhBBR（BBR还原态）向CutC和FMO辅酶FAD传递氢，而后自身氧化变回BBR；④ 21例AS患者经BBR治疗4个月后，血浆和粪便的TMA和TMAO降低，动脉斑块评分改善。
【主编评语】
氧化三甲胺（TMAO）是一种肠道菌群衍生代谢产物，可促动脉粥样硬化。肠道菌群通过细菌酶CutC将胆碱转化为三甲胺（TMA），而后TMA在宿主肝脏中被黄素单加氧酶3（FMO3）转化为TMAO。中国医学科学院北京协和医学院蒋建东和王琰与团队，近期在Signal Transduction and Targeted Therapy发表研究，发现肠道菌群中也存在编码FMO的肠菌，并通过胆碱-TMA-TMAO途径生成TMAO，而口服小檗碱可通过类似维生素的作用机制，抑制菌群的CutC和FMO活性，减少菌群的TMAO生成，从而改善动物模型和患者的动脉粥样硬化。该研究揭示了小檗碱改善心血管健康的一种新的肠道菌群相关机制，表明小檗碱是治疗动脉粥样硬化的潜在药物。（@mildbreeze）
【原文信息】
Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota
2022-07-07, doi: 10.1038/s41392-022-01027-6
中山大学：菌群代谢物IPA如何抑制动脉粥样硬化？
Circulation Research——[23.213]
① 肠道菌群和代谢组整合分析表明，冠心病（CAD）患者中吲哚-3-丙酸（IPA，色氨酸的菌群代谢物）明显降低；② 在另一队列中，血液IPA水平与动脉粥样硬化心血管病风险和严重程度负相关；③ 结合细胞实验和补充/耗竭IPA的小鼠实验表明，IPA作用于巨噬细胞，通过抑制miR-142-5p来诱导ABCA1表达，从而促进胆固醇从巨噬细胞流出，对动脉粥样硬化有保护作用；④ CAD患者中，巨噬细胞的miR-142-5p/ABCA1/胆固醇逆转运轴失调，且与血液IPA降低相关。
【主编评语】
中山大学公共卫生学院凌文华、杨燕与团队近期在Circulation Research发表研究，发现在人和小鼠中，肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）能通过miR-142-5p/ABCA1轴促进巨噬细胞的胆固醇逆转运，从而对动脉粥样硬化心血管病（ASCVD）发挥保护作用，为改善ASCVD提供了新的潜在干预靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
Gut Microbially Produced Indole-3-Propionic Acid Inhibits Atherosclerosis by Promoting Reverse Cholesterol Transport and Its Deficiency Is Causally Related to Atherosclerotic Cardiovascular Disease
2022-07-27, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321253
赵方庆+魏泓GUT：抑食欲，调菌群！口服肽D3有效助减肥
Gut——[31.793]
① 设计并优化一种口服的九肽D3，能有效改善高脂饮食（HFD）引起的小鼠肥胖，且其作用在有菌小鼠中比无菌小鼠中更好（12%vs9%）；② D3能改善胰岛素抵抗和瘦素抵抗，并上调回肠中的厌食激素尿鸟苷素（UGN）表达，UGN作用于下丘脑受体GUCY2C，从而抑制食欲改善能量平衡；③ D3改变HFD小鼠的肠道菌群，经IFNγ-Irgm1轴使AKK菌丰度升高100倍，补充AKK菌可下调脂质合成和吸收相关基因并增厚黏液层，部分介导了D3的抗肥胖作用；④ 在大鼠和猕猴模型中验证了D3的功效。
【主编评语】
超重和肥胖是人类健康的一大威胁，目前仍然缺乏有效的治疗手段。Gut最新发表了来自中科院北京生命科学研究院赵方庆和陆军军医大学魏泓与团队的研究，研发出一种用于减肥的小分子口服肽药物D3，在多种动物模型中均显示出很好的抗肥胖效果。他们进一步研究发现，D3通过抑制食欲以及增加肠道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）等机制，来发挥抗肥胖作用，并提示靶向从肠至脑的UGN-GUCY2C内分泌轴是抗肥胖治疗的潜在策略。总之，该研究为稀缺的口服减肥药提供了新的候选药物和研发思路，具有很强的临床转化前景。（@mildbreeze）
【原文信息】
A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota
2022-07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328035
秦环龙团队：大肠癌的跨人群肠道菌群特征，及与血清代谢物的关系
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入上海结直肠癌（CRC）队列225人（包括CRC和腺瘤患者及健康对照），鉴定出CRC的肠道菌群和血清代谢组变化；② 将所得的肠道菌群特征在7个不同地域的CRC队列中验证，得到一组跨队列的CRC相关微生物；③ 对菌群和代谢组进行整合分析，鉴定出CRC相关肠道菌群特征与多种CRC相关血清代谢物（如2-亚油酰甘油(18:2)和全氟辛烷磺酸）的关联；④ 开发了基于菌群和血清代谢物的诊断模型，能够准确鉴定CRC和腺瘤患者（AUC分别为0.994和0.912）。
【主编评语】
Gastroenterology最新发表了来自上海市第十人民医院秦环龙团队的研究成果，通过整合宏基因组学和代谢组学分析，获得了结直肠癌（CRC）的跨队列肠道微生物组特征，并揭示了其中一些微生物特征与CRC相关的血清代谢物之间的关联，并建立了基于菌群和血清代谢物的诊断模型。该研究表明，CRC中的微生物和代谢的转变可能具有广泛的人群相关性，这些发现对于CRC的诊断以及疾病机理和治疗靶点的研究，具有重要参考价值。（@mildbreeze）
【原文信息】
Integrated analysis of colorectal cancer reveals cross-cohort gut microbial signatures and associated serum metabolites
2022-07-01, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.069
Nature子刊：单细胞测序明确结直肠癌两种上皮肿瘤细胞亚型
Nature Genetics——[41.307]
① 纳入 5个队列63名结直肠癌（CRC）患者的189个样本（141个肿瘤+39个正常组织+9个淋巴结），构建当前最大的CRC单细胞转录组数据集 ；② 分析近5万个上皮细胞数据发现iCMS2和iCMS3两种上皮细胞亚型，并在3千多名患者中验证；③ iCMS2和iCMS3在转录、基因拷贝数及其调控网络、涉及的肿瘤类型、起源和生物学特征不同；④ 完善后的共识分子亚型分类包括内在上皮细胞亚型（I）、微卫星不稳定状态（M）和纤维化（F），IMF将CRC分为5种亚型。
【主编评语】
目前结直肠癌的共识分子亚型（CMS）分类依赖于整个肿瘤的转录组分析，然而潜在的上皮细胞多样性仍不清楚。新加坡基因组研究所等机构在Nature Genetics杂志上发表了最新研究，研究人员根据不同的基因表达、DNA拷贝数和基因调控网络，将结直肠癌患者肠上皮细胞分为两种亚型，并将其称为内在一致性（intrinsic-consensus）分子亚型（iCMS）。基于这些发现，研究团队改进了CMS分类，将新发现的内在上皮细胞亚型（I）和先前的微卫星不稳定状态（M）以及纤维化（F）相结合，定义为“IMF”分类。IMF分类为研究大肠癌的起源、演变和治疗策略提供了新的见解。（@好雨）
【原文信息】
Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer
2022-06-30, doi: 10.1038/s41588-022-01100-4
西式饮食促大肠癌，又添新证！
Gastroenterology——[33.883]
① 对美国13万余名参与者随访30年，并对随访期间发生的3200例结直肠癌患者中的1175例肿瘤进行了pks+大肠杆菌DNA检测；② 对于pks+大肠杆菌高含量的肿瘤，西式饮食评分最高相比最低三分位组的多变量校正风险比（95%可信区间）为3.45 (1.53-7.78)，而对于pks+大肠杆菌低含量的肿瘤为1.22 （0.57-2.63），pks+大肠杆菌阴性的肿瘤为1.10（0.85-1.42）；③ 因此，西式饮食评分与结直肠癌发病风险的相关性在pks+大肠杆菌含量较高的肿瘤中更强。
【主编评语】
pks基因岛是编码非核糖体肽合成酶（NRPS）、聚酮合成酶（PKS）和NRPS/PKS杂合酶的基因组岛，pks+大肠杆菌能合成基因毒素colibactin，诱导细胞中的DNA双链断裂和染色体不稳定，导致细胞衰老或死亡。结直肠癌是一种异质性的肿瘤疾病，受多种因素的影响，包括饮食、生活方式和肠道菌群，近期发表于Gastroenterology的一项研究发现，西式饮食与含有大量pks+大肠杆菌的结直肠癌的发病风险有更强的相关性。本研究结果为以大量摄入红肉和加工肉类、糖和精制谷物为特征的西式饮食作为结直肠癌（尤其是含有大量pks+大肠杆菌的亚型）的风险因素提供了证据。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Western-style Diet, pks Island-Carrying Escherichia coli, and Colorectal Cancer: Analyses from Two Large Prospective Cohort Studies
2022-06-24, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.054
乳糜泻患者的十二指肠菌群组成及功能变化
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入24名乳糜泻患者和41名健康对照，收集粪便及十二指肠菌群，采样位置显著影响乳糜泻患者的菌群组成及功能；② 与健康人相比，患者十二指肠（而非粪便）的D1、D2及D3部位中，大肠杆菌、唾液普雷沃菌及奈瑟氏菌属的丰度分别升高；③ 患者的菌群蛋白酶和肽酶谱发生变化（如十二指肠D2部位的谷氨酸羧肽酶基因表达降低），与乳糜泻风险位点HLA-DQ2无关；④ 定殖了乳糜泻患者的菌群的小鼠的谷蛋白降解受损，谷蛋白代谢与谷氨酸羧肽酶基因相关。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，对比了乳糜泻患者与健康对照的粪便菌群及十二指肠菌群，鉴定出了乳糜泻患者的十二指肠菌群组成及功能的变化。该研究也再次提示，研究菌群在疾病中的作用时需要考虑采样位置，有时粪便菌群无法很好地反映疾病相关变化。（@aluba）
【原文信息】
Biogeographic variation and functional pathways of the gut microbiota in celiac disease
2022-07-07, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.088
大规模分析药物对人肠道菌群的潜在影响
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入4198名日本人，分析759种药物的使用情况和粪便菌群，揭示出单个药物与菌群组成和功能的大量关联，其中很多独立于疾病；② 多重用药者的肠道菌群中有更多的上消化道细菌和院内感染相关细菌，且菌群功能改变，短链脂肪酸代谢降低、细菌应激反应增加；③ 非抗生素药物和多重用药还与菌群的抗生素耐药基因增加相关；④ 分析243人两个时间点的粪便样本，揭示了开始和停止用药时菌群的变化和恢复，证实了横断面分析中发现的药物-肠菌相关性。
【主编评语】
药物对肠道菌群的影响正得到越来越多的关注。Gastroenterology近期发表一项来自日本的大队列横断面研究，分析了759种药物与肠道菌群组成和功能的关联，其中超过70%的药物是此前的药物-菌群研究中未涉及的。该研究特别关注了多重用药对菌群的影响，并通过对其中一个子队列的纵向分析，揭示了用药情况与菌群动态变化的关系。这些发现为进一步研究药物-菌群互作以及菌群对药物疗效和毒性的影响，奠定了基础。（@mildbreeze）
【原文信息】
Population-level metagenomics uncovers distinct effects of multiple medications on the human gut microbiome
2022-07-01, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.070
朱书+王育才Nature子刊：新型口服递送载体，防止抗生素“误伤”肠道菌群
Nature Biomedical Engineering——[29.234]
① 基于葡萄糖转运体SGLT1在小肠特异性高表达的特点，设计糖基化修饰的阳离子纳米载体（PGNPs），PGNPs能有效穿过黏液层并通过葡萄糖-SGLT1结合介导的转运作用，实现在小鼠近端小肠的高效吸收；② 用PGNPs递送多种口服抗生素，能明显提高其生物利用度、增加血液浓度，增强对肺部和全身病菌感染的疗效；③ PGNPs还大幅减少了抗生素在肠道和粪便中的残留，大大减轻了对小肠和大肠菌群的不良影响，降低抗生素相关菌群失调的疾病风险（如代谢综合征和条件致病菌感染）和抗生素耐药基因在菌群中的积累。
【主编评语】
抗生素是人们应对细菌感染的有效武器，然而，频繁使用口服抗生素可引起肠道菌群失调，菌群多样性丧失，从而增加多种疾病风险以及耐药细菌的出现。如何能够避免抗生素对正常肠道菌群的“误伤”，是亟需解决的重大课题。Nature Biomedical Engineering最新发表了来自中国科学技术大学生命科学与医学部朱书教授与王育才教授团队的研究成果，设计合成了一种新型口服递送载体，并在小鼠中证实这种载体能促进抗生素在小肠中高效吸收，增强药物疗效，有效防止抗生素进入大肠，大大降低对肠道菌群的破坏作用以及由此造成的疾病风险和抗生素耐药基因的积累。该成果具有很强的转化前景，期待早日实现临床应用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis
2022-07-07, doi: 10.1038/s41551-022-00903-4
钟超团队Nature子刊：PD-1信号调控肠道稳态的新机制
Nature Metabolism——[19.865]
① PD-1缺陷使小鼠肠道菌群失调，并加剧DSS诱导的结肠炎；② 结肠炎期间，小鼠结肠的淋巴组织诱导细胞（LTi）活化，伴随其PD-1表达升高（与肠道菌群有关），从而促进其生成IL-22，对结肠炎发挥保护作用；③ 机制上，PD-1信号促进活化的LTi发生代谢重塑，增强糖代谢和脂肪酸合成，而PD-1缺陷导致LTi的脂肪酸氧化异常升高，从而抑制了LTi活化及其IL-22生成；④ 通过药物或遗传方法抑制过度的脂肪酸氧化，可恢复PD-1缺陷LTi的IL-22生成。
【主编评语】
抗PD-1免疫治疗是备受瞩目的癌症疗法，然而阻断PD-1信号也可能引发结肠炎等不良治疗反应，其原因尚不明确。Nature Metabolism最新发表了来自北京大学钟超课题组的研究成果，在这一问题上取得了突破。该研究表明，在结肠的淋巴组织诱导细胞（一类3型天然淋巴细胞）中，PD-1信号通过促进细胞代谢重编程、限制过度的脂肪酸氧化，来增加其细胞因子IL-22的生成，从而发挥抑制肠道炎症、调节肠道菌群稳态的作用。这些发现为抗PD-1免疫疗法如何引起结肠炎等不良反应提供了新的机制见解和潜在的治疗靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
PD-1 signaling facilitates activation of lymphoid tissue inducer cells by restraining fatty acid oxidation
2022-07-04, doi: 10.1038/s42255-022-00595-9
刘洋彧等：冻存自己“年轻健康”的粑粑，重唤菌群的青春活力（观点）
Trends in Molecular Medicine——[15.272]
① 工业化与人类肠道菌群的大规模变化和复杂疾病发病率升高相关；② 让菌群恢复到非工业化状态的做法仍有争议，例如祖先菌群可能与工业化生活方式不匹配；③ 提出一种替代方法：收集个体年轻、健康时的粪便样本，冷冻储存于粪便银行，以便衰老或罹患菌群紊乱相关疾病时，通过自体粪菌移植（FMT）让肠道菌群重唤青春；④ 该方法具有可行性，但也面临长期疗效、筛选、安全性、是否比异体FMT收益更高、需要冻存多少粪便等挑战和问题。
【主编评语】
随着工业化的进程，人类的肠道菌群发生改变，菌群多样性不断降低，促进了一系列“现代病”的发病。因此，有学者提出让菌群“返祖”或许能够改善菌群相关疾病，但这一做法在医学和伦理等方面仍有很多问题。Trends in Molecular Medicine最新发表了哈佛大学医学院刘洋彧团队的观点文章，提出了另一种可能更具合理性和可行性的解决方案：保存自己年轻健康时的粪便，以供将来生病时，通过自体粪菌移植，重唤自身肠道菌群的青春活力。（@mildbreeze）
【原文信息】
Rejuvenating the human gut microbiome
2022-06-30, doi: 10.1016/j.molmed.2022.05.005
感谢本期日报的创作者：注册营养师陈彬林，Rustypotatis，mildbreeze，章台柳，aluba，朱磊，赵静，九卿臣，DMG-Quasimodo，芥末，好雨，Akkk
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