TAVR抗凝路在何方——ATLANTIS研究及4D-CT结果启示｜安贞心语ACC2021
ACC 2021
5.15-5.17
2021年美国心脏病学会（ACC）年会于5月15日-5月17日以线上会议的形式召开，大会公布了众多临床试验的结果，其中北京时间5月16日晚22点公布的ATLANTIS研究及其子研究ATLANTIS 4D-CT结果是近年来在寻找TAVR术后最佳抗栓治疗方案道路上的又一重磅研究。
作者：于一 韩康宁 刘巍 周玉杰 首都医科大学附属北京安贞医院
ATLANTIS研究
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研究设计
ATLANTIS是一项多中心、前瞻性、随机、优效性研究，共纳入1510名成功行经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者，这些患者来自欧洲4个国家的49个中心，根据是否有口服抗凝治疗的指征分成两组：有抗凝治疗指征组1：1随机分成华法林治疗组和阿哌沙班治疗组（5mg Bid），无抗凝治疗指征组1：1随机分成抗血小板治疗组（DAPT/SAPT）和阿哌沙班治疗组（5mg Bid），其中华法林治疗组和抗血小板治疗组为标准治疗组（SOC组）（图1）。
图1 ATLANTIS研究的设计
研究的主要终点为1年随访时由全因死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、心腔内或生物瓣膜血栓、深静脉血栓形成或肺栓塞以及大出血组成的有效性和安全性的复合临床终点。
研究的入选标准为临床上成功完成TAVR手术的患者，不考虑患者先前的抗栓治疗策略。排除标准包括肌酐清除率<15mL/min或透析、机械瓣膜、需要进行介入治疗的重度二尖瓣狭窄、TAVR失败需要进行再次介入治疗、大出血或血管并发症、既往颅内出血、近期（6周内）发生卒中或TIA正在接受抗凝治疗、随访期间计划行外科手术、预期生存小于1年、服用普拉格雷或替格瑞洛、随机前2周内植入冠脉支架、服用CYP3A4抑制剂、凝血障碍或高出血风险的患者。
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研究结果
两组患者在基线资料上的表现没有差异（图2）。
图2 阿哌沙班组和标准治疗组基线资料对比
在主要终点上，阿哌沙班组的表现并不优于标准治疗组（图3）。阿哌沙班组的主要终点事件发生率为18.4%，SOC组为20.1%（HR 0.92, 95%CI 0.73-1.16, P=0.57），其中在无抗凝指征组两者的发生率分别为16.9%和19.3%（HR 0.88, 95%CI 0.66-1.17, P=0.57），在有抗凝指征组两者的发生率分别为21.3%和21.9%（HR 1.02, 95%CI 0.68-1.51, P=0.57）。在除外瓣膜血栓的主要终点事件发生率上，阿哌沙班组的表现也没有优于标准治疗组。阿哌沙班组为17.8%，SOC组为16.1%（HR 1.12, 95%CI 0.88-1.44, P=0.70），其中在无抗凝指征组两者的发生率分别为16.9%和13.9%（HR 1.16, 95%CI 0.85-1.60, P=0.70），在有抗凝指征组两者的发生率分别为21.9%和21.9%（HR 1.06, 95%CI 0.71-1.58, P=0.57）。
图3 阿哌沙班组和标准治疗组在主要终点上的对比
在次要终点上，瓣膜血栓、深静脉血栓形成或肺栓塞的发生率上，阿哌沙班组是显著优于标准治疗组的（图4）。阿哌沙班组的生物瓣膜血栓发生率为1.1%，而SOC组为4.7%（HR 0.23, 95%CI 0.11-0.50）。阿哌沙班组深静脉血栓形成或肺栓塞的发生率为0.1%，而SOC组为1.5%（HR 0.09, 95%CI 0.01-0.72）。
图4 阿哌沙班组和标准治疗组在次要终点上的对比
在安全性上，包括主要安全终点（8.5% vs 8.5%）、危及生命的出血（2.5% vs 2.4%）、主要出血（6.7% vs 6.4%）、小出血（9.3% vs 10.4%）、任何出血（23.2% vs 22.6%），两组的发生率均没有明显差异。
在有抗凝指征组中，阿哌沙班和SOC组相比，在主要终点、次要终点以及安全性终点上均未表现出明显差异。但在无抗凝指征组中，阿哌沙班组在全因死亡、卒中或TIA、体循环栓塞组成的次要终点事件发生率上明显高于SOC组（9.5% vs 6.3%）（HR 1.56, 95%CI 1.01-2.43），同时阿哌沙班组的死亡发生率高于SOC组（5.9% vs 3.4%）（HR 1.86, 95%CI 1.04-3.34），这主要源于阿哌沙班组非心血管死亡发生率的明显升高（2.66% vs 0.96%）（HR 2.99, 95%CI 1.07-8.35）。研究还发现在任何瓣膜血栓的发生率上，阿哌沙班组明显低于SOC组（1.1% vs 6.1%）（HR 0.19, 95%CI 0.08-0.47）（图5）。
图5 在无抗凝指征组，阿哌沙班组与标准治疗组的对比
主要研究者Jean Philippe Collet教授在ACC线上会议上指出：ATLANTIS研究结果显示，在成功接受TAVR治疗的患者中，无论患者有无抗凝治疗指征，阿哌沙班的抗凝治疗方案均未表现出优于标准抗栓治疗方案的临床获益，但是阿哌沙班在安全性（出血）上的表现与华法林或抗血小板治疗是相当的。阿哌沙班组亚临床瓣膜血栓风险的降低主要是来源于无抗凝治疗指征组。需要特别注意的是，在无抗凝治疗指征的患者中，与抗血小板治疗相比，使用阿哌沙班会明显增加患者非心血管死亡的风险。
子研究—ATLANTIS 4D-CT研究
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研究设计
与ATLANTIS研究同时发布研究结果的还有其子研究ATLANTIS 4D-CT研究。该研究通过4D-CT来比较两组人群中瓣叶血栓的形成。
主要终点是瓣膜血栓形成及功能减退患者的百分比。功能减退定义为至少一个小叶的小叶活动度（RLM）减退达到3级以上（即涉及小叶活动度50%以上）或者瓣膜小叶增厚（HALT）达到3级以上。
次要终点为瓣叶血栓形成患者的比例，收缩期瓣叶开口面积，RLM减退或HALT达到3级以上患者的比例，出现死亡、心梗、卒中、外周血栓的比例，1年后出现死亡、心梗、卒中/TIA患者的比例。
图6 ATLANTIS 4D-CT研究设计
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研究结果
最终ATLANTIS研究中的762名患者纳入本研究（图6），其中阿哌沙班组370例，常规治疗组392例。研究结果显示，两组患者在基线资料上的表现没有差异（图7）。
图7 阿哌沙班组和标准治疗组的基线资料对比
阿哌沙班组主要终点发生率显著低于标准治疗组，获益主要来源于无抗凝指征组（图8）。在无抗凝指征组中阿哌沙班组显著优于SOC组，而在有抗凝指征的患者中阿哌沙班组并无显著获益。
图8 阿哌沙班组和标准治疗组主要及次要结局的对比
另外，阿哌沙班组相较于标准治疗组显著降低次要终点发生率（RLM减退或HALT增厚达到3级以上），获益也主要来源于无抗凝指征组（图8）。在无抗凝指征组中阿哌沙班组显著优于SOC组，而在有抗凝指征组中阿哌沙班组并无显著获益。
RLM减退及HALT均不会影响患者的主要终点事件（图9）。
图9 RLA减退/HALT变化是否超过3级对结局指标的影响
阿哌沙班组相较于标准治疗组并没有改善患者1年后的缺血事件（图10）。
图10 1年时缺血事件终点
专家点评 近年来，基于对目前TAVR术后血栓风险和出血风险的平衡，我们一直在寻找TAVR术后的最佳抗栓治疗方案。TAVR术后瓣膜血栓的发生率较高，强化的抗栓治疗有助于降低其发生率。但TAVR患者高龄，出血风险高，因此对于术后无抗凝指征的患者，BRAVO-3研究、ARTE研究及POPular-TAVI研究等临床试验一致表明，单药抗血小板治疗（SAPT）是目前公认的安全选择，而对于有抗凝指征的患者，单药华法林治疗在安全性上也是优于其联合抗血小板治疗的，目前尚无充足循证医学证据证实新型口服抗凝药（NAOC）在TAVR术后的效果。
GALILEO研究因利伐沙班组的出血及死亡风险意外增加而被迫提前终止，提示利伐沙班并不是TAVR术后的最佳抗栓方案。阿哌沙班是一种直接Xa因子抑制剂，已被证实与华法林相比显著降低血栓栓塞和大出血的风险，并具有死亡获益。此外，在有华法林禁忌证的非瓣膜性房颤中，阿哌沙班在预防心源性栓塞事件方面也优于抗血小板治疗，安全性相似。因此，ATLANTIS研究者将阿哌沙班在预防TAVR术后的心血管事件优于SOC作为研究终点。
但是令人遗憾的是，此次ACC公布的ATLANTIS研究结果，阿哌沙班的表现并未优于华法林或抗血小板组，尽管可以降低瓣膜血栓的风险，但也同时增加了非心血管死亡的风险，并未带来明显的心血管事件获益。同时其子研究ATLANTIS 4D-CT研究也证实，尽管阿哌沙班可以明显降低无抗凝指征患者瓣膜血栓及瓣膜功能减退的发生率，但这并未改善这部分患者1年后的缺血事件，未带来临床硬终点的获益。
因此，基于目前的研究结果，阿哌沙班尚不能替代目前TAVR术后的标准抗栓治疗方案。关于TAVR术后最佳抗栓治疗方案的探索还将继续及持续，未来我们有必要继续开展随机对照临床研究对以NOAC作为TAVR术后标准抗栓治疗的策略进行进一步的评估，敢问路在何方，路在脚下。
专家简介
周玉杰 教授• 主任医师、教授、博士生导师、北京学者，首都医科大学附属北京安贞医院常务副院长，北京市心肺血管疾病研究所常务副所长，中国复杂、高危、疑难冠心病微创介入治疗和经皮心脏瓣膜疾病介入治疗领域的开拓者和推动者 • 国家老年心血管临床重点专科，冠心病精准治疗北京市重点实验室，冠心病临床诊疗与研究中心，冠心病创新技术精准化诊疗平台学术负责人，卫生优秀科技人才及领军人才，新世纪国家级百千万人才，“登峰”人才，“使命”人才培养计划团队负责人，国家有突出贡献中青年专家，国家卫生计生委突出贡献专家，个人及指导手术量突破20000例，承担多项国家级重大专项，获得发明专利13项
• FACC，FHRS，FSCAI，FESC资深会员，中国医师协会介入心脏病协会主任委员，中国医疗保健国际交流促进会医疗质量控制委员会主任委员，中国老年保健医学研究会慢病防治管理委员会主任委员等，2019年6月荣获美国C3（复杂心血管介入治疗）终身成就奖
专家简介
刘巍 教授• 首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗 • 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
作者简介
于一• 首都医科大学附属北京安贞医院主治医师，心血管内科医学博士• 擅长心血管疾病微创介入治疗：包括冠心病的介入治疗、起搏器植入术，经导管主动脉瓣植入术等• 主要研究冠状动脉介入的个体化精准治疗，作为第一作者在国际上首次发表冠状动脉锥形支架的相关研究，提出3D打印完全可降解仿生支架概念• 作为研究骨干参与多项国家级课题（包括国家重点研发计划，国家自然科学基金等）的相关研究，多次参与长城会国际心脏病学会议，中国介入心脏病学大会等会议的手术转播及大会发言，在国内外医学期刊发表文章十余篇，参与编写心血管专业书籍8部
作者简介
韩康宁• 首都医科大学附属北京安贞医院硕士研究生
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