行业观察｜创新制药企业的“新兴足迹”：市场规则未定，机遇与难题并存

段静远/文

国内制药企业已经将“出海”的足迹延伸至更多新兴市场国家，6月，不断有产品获批、对外授权合作的消息接连落地。

回顾创新药企在新兴市场的动向，似乎在过去的两三年的时间里被“闯关”FDA、“冲击”欧洲EMA的消息所淹没。而随着国内市场“内卷”加剧，企业“闯关”FDA受挫，高涨的热情回归理性，对新兴市场的关注也重回医药人的视野。

新兴市场是一片广阔的天地且未被充分开发和挖掘，“开发新兴市场可以看作是low-hanging fruit，弯一弯腰可以摘到桃子的”，有业内人士对财经网说道。

但是，新兴市场具备尚未开发、未及内卷的市场空间和潜力，同时也伴随着不同地区难以“一概而论”的多样性，尚未定型的市场规则、仍待完善的医药基础，从市场准入、技术转移到商业化生产，每一步都有待探索和推进。

市场足够宽阔，门槛更加可及

回顾国内药企拓展海外市场的动态，过去两三年间，“闯关”FDA、“冲击”欧洲EMA的消息刺激着市场的“肾上腺素”，却很少听到关于新兴市场的消息。但在近期，产品获批、对外授权合作的消息接连落地，触角不断延伸至更多国家和地区。

6月里，信达“官宣”贝伐珠单抗市场通过合作授权形式出海印尼，同天，开拓公布新冠项目入选“一带一路”创新合作，甚至合作对象均是同一公司。很快，复宏汉霖的两款生物类似药帕妥珠单抗和地舒单抗也宣布将中国以外的全球权益授权给默沙东子公司Organon，开发主流生物药市场之外，也包括了众多新兴市场。同期，百济神州也表示泽布替尼在全球50个市场获批，除却主流市场外，在新兴市场也多有突破，先后在科威特、巴林和卡塔尔获批，继续展开在中东和北非地区的闯关之旅。

事实上，国内制药企业出海步伐加快、扩展范围扩大，背后的原因是内外部市场环境综合作用的结果。

复宏汉霖首席商务官兼副总裁余诚向财经网指出，国内制药行业发展迅速，法规制度越发健全，但一个不可回避的事实是，国内涌现出大批的创新生物药企业，而产品管线同质化现象比较严重，这也导致了“内卷”的情况，并且随着医保、集采等新政策的推行，市场规模不可能无限扩大。

在这样的大背景下，倒逼药企加速国际化布局，尤其是在主流的法规市场，蛋糕足够大也非常有吸引力，一些“药王”产品的主力销售市场还是来自这些主流市场。但是近两年，国内药企发现进入欧美市场和企业想象的有所不同，门槛提高，对于一些企业而言，“出海”变得困难。于是，药企开始将目光转向了新兴市场。

新兴市场自身的独特性也在“吸引”着国内企业的目光。覆盖范围广、人口密度大，有着广阔的市场空间，且在过去无论是当地企业亦或是跨国企业，一直未有充分重视和深度开发。“过去很多地区更多依赖欧美市场的高价原研药，但是欧美制药企业以往对新兴市场的重视程度不足”。开拓药业商务拓展副总裁韩家文向财经网指出，“近年来，新兴市场社会、医疗环境有很大的变化，当地居民的生活水平、制药领域不断发展，存在巨大的未被开发的医疗需求。”

2021年北京服贸会期间，财经网在一次会议上了解到，杜克-新加坡国立大学医学院监管卓越中心执行董事林建伟曾发言称，对中国的生物制药公司来说，在新加坡和东盟都有很多的机会。“东盟正在经历着人口和经济发展，以及中产阶级的崛起，医疗支出不断增长，但在过去依赖国外进口药品，这些都为海外制药公司在东南亚的发展创造了机会。而东盟作为一个整体，是一个竞争激烈的市场，这里的医药和健康产品标准整体上符合国际标准，有助于融入到全球市场。”

而在印尼，国家人口基数大，人均GDP保持较快增长，在过去几年当地政府实施新国家医保计划持续扩容，扩大人群覆盖面。但印尼当地未有本土的生物制药产业发展起来，仍以仿制药和普药为主。

近期有产品“出海”印尼的信达生物，公司董事长兼CEO俞德超谈及这个市场时指出，“除了医药体系成熟的欧美市场，‘一带一路’沿线的新兴市场国家也是全球化布局的方向，这些地方具有广大的医药市场潜力和未满足的临床需求。选择东南亚市场，因为这里是中国创新药出海”一带一路“战略的必经之路，而印尼又是东南亚面积最大、人口（约2.7亿）最多的国家。

“相较于主流法规市场，生物药出海到新兴市场门槛更加可及”，余诚也表示，“虽然新兴市场国家的支付能力相对有限，但是市场基础较好，不管是人口还是经济都在高速增长。”

而就目前可见的案例中，生物类似药（Biosimilar）所占比例更大。

多位业内人士都向财经网对比了Biosimilar在美国、欧洲以及新兴市场国家的销售现状。

韩家文谈到，在美国市场，Biosimilar的市场空间有限，即便上市后销售也面临较大挑战。

余诚以欧洲市场为对照，“总体上，欧洲市场对价格相较敏感，当地生物类似药的上市在很大程度上挤压了原研药的市场。”而背后的原因，一方面是负担能力和保险支付体系导致的需求差异，另一方面是因为当地国家对生物类似药的态度更加积极开放。“这样的现象放到新兴市场，还会被进一步放大”，余诚向财经网指出。

正如业内人士所言，新兴市场的人口基数大，但是支付能力相对发达国家较低，考虑到当地的支付能力和医保报销体系等，需要质量好且价格有优势的药物，Biosimilar上市时间长，经过长时间的检验，循证医学证据积累的较为充分，已在临床上证明了疗效，另一方面，比起原研品种，在价格上也有很强的竞争力。

但是，过往跨国药企对新兴市场的关注度是不够的，原研药品定价高，在新兴市场的患者份额有限，新兴市场所带来的回报相对较小，跨国药企大幅降价的意愿并不强烈。而随着中国的仿制药或是生物类似药进入这些国家，在当地是比较有竞争力的。

Biosimilar或是最先打开新兴市场大门的“敲门砖”。但是，韩家文也补充道，这也并不意味着其他药物就没有市场。比如新冠疫情期间国内的新冠药物出海，带动中国企业打开了新兴市场的大门。而以开拓药业为例，除却新冠药物外，公司的抗癌药物、脱发药物等也在与新兴市场国家展开合作，“这是由于当地的市场需求所决定的”，韩家文谈到。

规则尚未定型，本土企业“引路”

一个客观事实是，新兴市场当地的医药行业逐渐成长起来，而制药行业本身有一定门槛，需要人才、资金、政策等多方面的支持。

韩家文的观察是，诸如印尼、泰国、马来西亚等国家的人才在新加坡、澳大利亚等地学习后会回流当地，也给当地的发展提供人才支持。而在资金方面，当地政府、企业的资金投入到制药领域，同时也出现中国企业在印尼、巴西等新兴市场国家投资或是设立新公司的情况。

此次信达生物和开拓药业在印尼的合作伙伴ETANA，这家公司的发展或是一个例证。财经网注意到，君联资本同时投资了信达生物与Etana，而据君联资本方面告诉财经网，公司在推进信达生物与ETANA的战略合作上发挥了积极作用。

君联资本方面此前向财经网介绍，从2019年开始公司在东南亚市场寻找投资和合作的机会，并于2020年投资ETANA。同时，财经网注意到，2021年9月，彼时Etana宣布完成新一轮融资，该轮融资即由君联资本领投，此外还有信达生物、由大华创业投资管理有限公司（UOBVM）领投的财团共同参与。

而据君联资本方面此前表示，公司在ETANA的发展过程中，在资金、技术、公司架构等方面均给予了很多支持。君联资本董事总经理洪坦甚至告诉财经网，在两家企业的跨境合作中，君联资本也发挥了积极作用。

相较于自建团队，多方“合作”是目前企业选择的主流方式。“目前我们把产品推到当地市场，通过借助当地的合作伙伴，可以更快地实现药物在当地的注册审批和商业化等过程”，韩家文告诉财经网。

不同于美国、欧洲的医药监管规则体系发展已经成熟，多数新兴市场国家的法规制度尚未完全定型，仍处在发展当中，且不同国家的具体情况各有特点，也体现在当地文化、沟通方式、行为处事等方面。

韩家文向财经网谈及他过去的实践经历，“新兴市场国家的申报准入程序不同，需要递交的申报材料也不一样，一些新兴市场国家的药监部门要求递交的申报材料也比较复杂。” 这就意味着企业闯关新市场需要一个熟悉当地准入规则、市场环境等的本土合作伙伴。

谈及合作对象的选择时，韩家文强调了合作企业将产品快速推向市场的能力。韩家文具体指出，“团队的专业背景和业绩实力都很重要，这样的合作伙伴能更加了解合作的产品。此外，企业要了解本国的情况，具备快速推进注册审批、生产销售、商业运作等的综合能力。实际上，合作伙伴也需要具备国际化的视野和思维，公司的前景好坏正是取决于领导人的视野。”

目前多数公司选择寻找合作伙伴，但也有企业率先在海外自建团队。

在余诚看来，这和企业自身定位有关，“基于企业自身中长期的发展战略，选择有所不同，如果有志成为一家biopharma公司，可能会更愿意在前期加大商业化投入，在不同地区搭建商业化团队，希望随着公司管线扩大，产品获批，团队可以更有效的发挥效能和生产力。”

但是，余诚也对财经网直言，“前期自建团队可能会经历阵痛期，成本高投入大”。他解释称，在海外建立团队需要对当地市场有足够的了解，特别是法律法规，需要配备有经验的政府事务、市场准入、财务法务等成员，如果贸然在当地设立团队，可能会不断碰壁。

如此大的前期投入下，就需要考虑公司产品的自身价值和患者群体，这决定了产品的市场容量。同时，也要考虑是否会有公司产品源源不断的搭上这条“公路”实现出海。

论及在海外市场自建团队，百济神州可以算是率先布局且有较多经验的。

“如果要在海外自营自建，一支经验丰富的全球药政事务团队起到很大作用”，百济神州的全球药政事务负责人闫小军曾在采访中对财经网表示。闫小军指出，这就需要充分了解各国法规要求、相关疾病特点和治疗现状，并基于此制定临床方案和注册策略，全面评估产品自身是否符合全球申报的要求。与此同时，与药监机构的沟通交流在药物研发和注册申请中也起到了重要的作用。通过沟通交流，药监机构会对药物研发的方向和策略提供指导，避免走弯路。

但具体到不同地区，百济神州也可能针对性地选择以外部合作的方式推进，比如在中东和北非地区，与NewBridge Pharmaceuticals合作共同推动泽布替尼在该区域的市场准入。

“具体到形式上，选择自营自建还是合作，需要根据不同地区的具体情况采取不同的策略，这也是由公司的战略、产品属性，以及海外市场环境决定的”，百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨曾在采访时对财经网谈到。

吴晓滨指出，总体来讲，无论是自主能力建设还是选择外部合作，创新药企“出海”需要充分考虑公司自身的战略和优势，比如是否具备差异化的产品，是否在当地市场建立相关能力，能否建立起充分“本土化”的团队，资源投入上是否满足要求等。

而具体到“出口形式”上，实际上，目前主要分为产品出口、技术转移和当地设厂，“是否本地化生产，这是一个非常重大的决定，需要审慎决策”。余诚告诉财经网，如果在当地建厂生产，需要重新打造生产质量体系、打造本地市场运营、培训员工，周期较长且投入大。“如何选择，每家企业的答案可能会不一样，要基于企业自身的实际情况、出口产品的具体特点以及当地市场的承接能力等，进行综合考量。”

以复宏汉霖为例，余诚告诉财经网，目前主要以国内生产产品出口的形式，也有部分地区通过技术转移的方式实现。

标准互认是打通产品“出海”关键一步

药品进入海外市场，市场准入是第一道“门槛”，而通常情况下，无论是国际多中心的临床试验还是为期两三年时间的本地“桥接”试验，都需要更多时间和资金，推动医药卫生合作和药品监管互认一直是医药行业重视且在不断努力推动的方向。

“很多中国制药企业已经是国际化的企业，特别是在研发环节上，每一个靶点、分子、化合物的研发设计都会综合考虑全球业务布局”，绿叶生命科学集团董事局主席刘殿波曾指出，“研发数据、生产规范等标准互认非常重要，只有真正做到标准互认，企业产品在海外市场的准入才会更加顺利，市场空间才能真正打开。”

目前的实际情况是，各个新兴市场国家情况各不相同。韩家文举例道，一些国家认可美国FDA、欧洲EMA审批上市的药品，也有国家可以参考中国临床试验结果和中国NMPA审批意见，亦有国家需要在当地开展桥接试验，而这也对当地市场的临床试验条件和能力有要求。

在此前林建伟对新加坡当地卫生局的介绍中，财经网了解到，新加坡当地采用差异化的审批方式，建立了不断更新的基于风险的监管框架，对于药品有一系列的评估途径，设立有限审查通道，进行完整评估，也可以接受简化途径，参考欧洲、加拿大、美国、英国、澳大利亚等同行机构的审评结果，优先对仿制药和生物仿制药进行审批。

“所以，通常需要瞄准更高标准设计临床试验和市场准入路径，一旦以更高标准通过主流市场监管部门的获批，再拿到其他新兴市场国家当中也是行得通的”，韩家文指出。

而在刘殿波看来，核心是让各国认可中国制药的质量。“近年来，中国制药的监管标准趋严，企业加强对自身的要求，研发水平执行国际最高标准，仿制药企也通过一致性评价提高了质量标准，我们要将这样的信息充分传递到全世界，不管是政府、医疗卫生部门亦或是公众都能够真正认同我们国家的药政标准，是与美国FDA，欧洲EMA一致的。”

吴晓滨此前也谈到，“过去在新兴市场国家申报准入，前提是已经在欧美市场获得批准，但是以后药物研发出来不在于‘产自’哪个国家，而在于执行什么样的标准，这个标准大家是否公认。”

事实上，近年来，随着ICH指导原则在我国逐步落地实施，我国新药研发和临床试验研究的标准和规范已逐渐与国际接轨，国际化水平和进程不断加快。国家药监局作为ICH管理委员会重要成员，也在积极适应药品监管全球化需要，深入参与国际监管协调机制。

特别是在”一带一路”沿线国家，此前，国家药监局副局长徐景和介绍指出，中国国家药监局正在积极推进与”一带一路”沿线国家药品监管合作，先后与沿线多个国家开展合作，并签署了多项多边双边合作协议和谅解备忘录，积极推进健康丝绸之路，还在深入推进监管法律法规技术标准，供应链保障等实质性交流合作，保障”一带一路”沿线国家药物可及性和产品质量安全。

一方面是随着互认工作的推进，简化了上市流程，加速产品进入更多市场；另一方面，目前有企业将新兴市场国家作为组成部分纳入国际多中心临床试验中。

据了解，亚盛医药目前已经开始在乌克兰、俄罗斯、波兰、匈牙利以及东欧多国开展临床试验。对于在新兴市场开展多中心临床试验的原因和考量，公司董事长、CEO杨大俊此前对财经网指出，“一方面，面对有同样需求的病人，多中心临床布局可以让我们的创新药及早进入这些市场。另一方面，‘一带一路’国家还有未被挖掘的市场，一些国家的病人组成上与中国类似，通过及早进行临床试验，与当地药企、政府部门展开合作，将创新产品推向这些市场，让创新药惠及当地患者。”

而以百济神州的情况为例，公开信息显示，目前百济的全球临床试验除在美国、日本等发达医疗市场开展外，同时也涵盖了巴西等多个新兴市场。“除了主流的发达欧美国家，我们也希望在包括新兴市场在内的全球范围建立临床开发的专业能力”，吴晓滨告诉财经网。

据吴晓滨指出，开展国际多中心临床试验、获取高质量的国际临床试验证据，这已经成为创新药全球化的必经之路。通过开展国际临床试验，能够让全球更多患者更早地获得创新药物的治疗，包括在一些医疗资源匮乏的新兴市场。更重要的是，这也支持企业实现在全球各个市场的申报和注册，最大程度发掘在全球的商业化潜力。