NUS研究团队开发自动化药物生产技术，「自动化多步合成」成可能

编译/凯霞

发现和开发用于治疗的新型小分子化合物需要投入大量的时间、精力和资源。新加坡国立大学(NUS)的研究团队开发了一种适合药物小分子的自动化生产方法，为传统化学合成提供了新的思路。该方法可能用于通常通过手动工艺生产的分子，从而减少所需的人力。

取得这一技术突破的研究小组由新加坡国立大学化学系助理教授Wu Jie 和新加坡国立大学化学和生物分子工程系副教授Saif A. Khan领导。

图示：Liu Chenguang博士（左）和Wu Jie助理教授（右）。（来源：NUS）

NUS团队演示了用于癌症治疗的药物分子prexersatib的新技术，在32小时内实现了全自动六步合成，产率达65%。此外，他们的技术还以自动化的方式成功生产了23种prexasertib衍生物，表明该方法在药物发现和设计的潜力。

该研究于4.19以题为《通过连续流动-固相合成实现 prexasertib 及其衍生物的自动合成》「Automated synthesis of prexasertib and derivatives enabled by continuous-flow solid-phase synthesis 」发表在《自然化学》（Nature Chemistry）杂志上，有望应用于生产广泛的药物分子。

简化药用化合物的生产

最近，端到端连续流合成取得进展，正迅速扩大流动反应堆中小分子药物化合物的自动合成能力。对于具有重复功能单元的分子，例如多肽和寡核苷酸等，有明确的生产方法。然而，由于溶剂和试剂不兼容等问题，对活性药物成分进行多步连续合成仍具有挑战性。

新型自动化技术结合了两种化学合成技术：（1）连续流动合成，化学反应在无缝过程中进行；（2）固体支持的合成，分子化学键合并生长在不溶性载体材料上。

该技术称为固相合成流或SPS流，当反应试剂流过填充床反应器时，可以在固体支持材料上开发目标分子。整个过程由计算机自动化控制。与现有的自动化技术相比，SPS流能够实现更广泛的反应模式和更长的线性端到端自动合成药物化合物。

图示：APIs 和衍生物的自动化 SPS-flow合成的开发示意图。(来源：论文）

研究人员在抗癌分子 prexasertib 上测试了他们的技术，因为它适合附着在用作支持材料的固体树脂上。实验表明，在连续自动执行32小时后，产率达 65 %。比现有的 prexasertib 方法有所改进，之前的方法需要大约一周时间，并且需要大量的六步手动过程和纯化程序才能产生 50% 的产率。

新方法还允许在过程的早期进行合成修改。与仅允许分子共同核心结构的后期多样化的传统方法相比，该方法能够实现更大的结构多样化。

该团队使用基于计算机的化学配方文件，成功生产了23个 prexasertib衍生分子。产生的衍生物分子的部分分子结构与原始分子略有不同。

Khan解释说：「在药物发现和设计过程中，轻松获得这些衍生物的能力至关重要，因为了解分子结构及其活性之间的关系对于选择有前途的临床候选者起着重要作用。」

为药物开发创造新的可能性

NUS 团队计划通对最畅销的药物分子进行更多的研究，进一步展示其 SPS 流技术的多功能性。

「我们的新技术为药物分子及其衍生物的按需自动合成提供了一个简单紧凑的平台。我们估计，在前200种畅销小分子药物中，有73%可以使用这种技术生产。」Wu表示。

该团队未来的研究将开发适合制造更大规模活性药物成分生产的全自动便携式系统。该系统将采用新开发的铅优化技术，加快药物发现进程。