Science Advances :“纳⽶乐⾼”的新型设计组装思路

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可寻址自组装：纳米乐高的组装规则

Whether, ultimately---in the great future---we can arrange the atoms the way we want; What would happen if we could arrange the atoms one by one the way we want them?

最终，在美好的未来，我们是否可以按照我们想要的方式排列原子；如果可以，那会发生什么？

这是在理查德•费曼（Richard Feynman）1959 年的传奇演讲《微观世界有无垠的空间》（There's Plenty of Room at the Bottom）中的一段话，他基于此预见了如今的纳米和光刻技术。我们用这些技术制造芯片上的微型电路，并逐渐实现器件终极的小型化。然而要真正意义上实现微观的一一排列，如乐高积木般手动拼装是不现实的。我们希望这些小型构建块能够自行组装起来，并在组装结构中占据特定位置。这便是自组装的最终目标：“可寻址自组装 (Addressable Self-Assembly)”。

1996 年，Mirkin 和 Alivisatos 分别独立提出了 DNA 包覆胶体 (DNA Coated Colloids, DNACCs) 设计自组装的方法[1,2]。在这一体系中，双链 DNA 一端固定在胶体表面上，另一端接有一段单链 DNA，当温度低于DNA融化温度的时候，就可以与其他粒子上的互补序列产生特异相互作用。对不同种类粒子上的单链 DNA 编码可以实现指定的相互作用，进而组装成各种有序结构。但是，通常每个粒子都包覆大量 DNA 配体，在降温组装过程中将会有很高的能量突变，从而使体系通常形成无序的聚集态。这对超结构的形成尤其不利，因为随着组装结构尺寸的增大，自组装的温度窗口会迅速缩小，需要精确调控胶体间相互作用[3]。所以目前胶体设计自组装在实验上还有巨大的困难，DNA包覆胶体间特异相互作用对于温度过度敏感，使其在微纳米器件制造领域的应用受到极大限制。

图1.(a) DNA 包覆胶体示意图；(b) 不同种类胶体粒子表面单链 DNA 互补编码和目标结构；(c) 模拟形成的“大本钟”结构[3]

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链接配体介导的DNA包覆胶体

最近，新加坡南洋理⼯⼤学倪冉教授课题组提出了⼀个新的系统："链接配体介导的可移动 DNA 包覆胶体（Linker-Mediated mDNACC）"，并基于该系统为胶体可寻址⾃组装提供了⼀种新机制，进⽽解决了常规DNA包覆胶体可寻址⾃组装中对于温度⾼度敏感的问题。研究成果以 “Linker-mediated self-assembly of mobile DNA coated colloids” 为题发表于著名期刊 Science Advances 上。

与传统的 DNA 包覆胶体不同的是，该系统粒⼦间相互作⽤源于链接配体和胶体粒⼦。链接配体为⼀段双链 DNA，其两端连接粒⼦表⾯单链 DNA 的互补序列，如同⼀座座桥将粒⼦连接起来（图 2A,B）。链接配体可以处于三种状态：⾃由态 (free state)，配体两端都未与粒⼦结合；吸附态 (absorbed state)，配体仅⼀端与粒⼦结合；桥接态(bridged state)，配体两端桥接在两个粒⼦上。在巨正则系综下（链接配体化学势 ），可以写出以下的巨配分函数

其中和 分别为粒⼦ 上的吸附态配体数量和粒⼦ , 之间的桥接态配体数量，a/b分别为吸附态和桥接态的配分函数， ({ , })为给定{ , }下所有可能的组合数。通过鞍点近似可得到链接配体的平衡分布：

在这⾥ _ 为粒⼦ 上未被链接配体占据的受体数。上式为⼀套可得数值解的⾃洽⽅程，进⽽可得链接配体平衡时的体系能量。含显式链接配体的 Monte Carlo 模拟得出的有效相互作⽤与该理论预测⼏乎精确吻合（图 2.C）。研究发现随着链接配体浓度的增加，mDNACC 之间的相互作⽤非单调变化，最强胶体相互作⽤出现在中等的配体浓度下，从⽽导致配体介导的可折返融化（图 2. D-F）。

图 2. (A) 链接配体介导的可移动 DNA 包覆胶体⽰意图; (B) 黄⾊区域的放⼤图, 涂布在胶体粒⼦上的单链 DNA 受体(红圈或蓝圈)可以与相同颜⾊链接配体的单链 DNA 末端(红⾊或蓝⾊球体)结合; (C) 理论和含显式链接配体的数值模拟得到的两体有效相互作⽤能；(D) 不同ΔGbind 下两体有效相互作⽤随 的变化；(E) 不同ΔGbind下⼆元多体系统单粒⼦分数随 的变化；(F): = −6.5, −2.5, 2.5 时⼆元多体系统的快照，非单粒⼦绘制尺⼨缩⼩⼗倍（⾃上⽽下）。

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强结合极限下的熵效应

传统DNA包覆胶体的单链DNA结合能越强，胶体粒子相互作用也会越强，最终在低温下导致能量的发散。然而从图3.A可以看出，在这种新型链接配体介导的DNA包覆粒子体系里，当ΔGbind → −∞ （低温极限）时，胶体粒子间结合能趋近一个常数。作者证实由于在强结合极限下，粒子上的所有受体都被链接配体占据，因此链接配体的桥接不会改变系统的焓，相互作用能仅由配体吸附态、桥接态的熵和游离DNA链接配体的浓度决定。因为在实验中通常可以很精确地控制游离DNA链接配体的浓度，所以这为实现精确调控胶体相互作用提供了一种新方法，以此可以避免常规DNA包覆胶体中相互作用随温度发生突变的问题，从而为实现DNA包覆胶体可寻址组装提供了一种新的实验思路。

图3. (a)不同下相互作⽤和ΔGbind的关系，随着ΔGbind的降低相互作⽤趋近于常数。虚线为极限情况下相互作⽤的理论预测; (b)⼆元多体系统中不同下单粒⼦分数和和ΔGbind的关系，随着ΔGbind的降低单粒⼦分数趋近于常数；(c)不同粒⼦表⾯受体数量下相互作⽤和 的关系（强结合极限下）；(d) ΔGbind为-6 和无限强时的状态⽅程，开放和闭合点分别是从 CsCl 晶体膨胀和从随机流体压缩的NPT模拟。

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结语

总之，作者提出了一种链接配体介导的DNA 包覆胶体系统，并发展了平均场理论得到相互作用能的闭合解。结合理论与数值模拟，作者在该系统中发现了新的熵效应：胶体粒子之间的相互作用在单链DNA强结合极限下完全取决于游离链接DNA配体的浓度，而对温度不敏感。这为 DNA 包覆胶体的可寻址自组装提供了一种新的设计思路。对于类似链接配体介导的体系，这种熵效应广泛存在，只需考虑链接配体吸附态与桥接态的配分函数 a/b ，而理论框架和物理效应保持不变。

该系统的优势还在于编码N种不同 DNA 包覆胶体粒子之间所有特异相互作用仅需要 个不同的 DNA 序列，而不是其他 DNA 包覆胶体中的 N(N-1)/2 ，这对于复杂度较高的大型结构尤为重要，并且可以通过引入或去除某种游离链接配体轻松打开或关闭每种特异相互作用，从而为控制设计组装路径提供额外的自由度。

论文的发表和致谢：

该工作于美国东部时间2020年5月20日发表在 Science Advances 上。南洋理工大学博士生夏秀杨为文章第一作者，文章通讯作者为南洋理工大学倪冉教授和 Massimo Pica Ciamarra 教授，其他作者为安徽大学胡皓教授。该研究得到了新加坡政府教育部、南洋理工大学、新加坡科技研究局以及以及新加坡国家超算中心（NSCC）的支持。

文章信息：

Xiuyang Xia, Hao Hu, Massimo Pica Ciamarra and Ran Ni; Linker-mediated self-assembly of mobile DNA coated colloids, Science Advances, 6, eaaz6921 (2020)

倪冉教授课题组网站：

http://www.ntu.edu.sg/home/r.ni/