天津师大王超Nat. Commun.：非活化烯烃的区域、非对映选择性芳胺化反应本文来自微信公众号：X-MOLNews
C–C和C–N键是自然界中最重要的两个化学键，烯烃的芳胺化反应能在烯烃中同时引入芳基和胺基，在快速构建复杂分子、丰富分子结构方面提供了有效的方法。通过在烯烃底物中连接芳基卤化物或活性氮官能团，过渡金属催化的分子内芳胺化反应已被广泛开发用于含氮杂环的合成。烯烃的三组分分子间芳胺化的反应可以用于非环胺类化合物的合成，引起了科学家的极大兴趣。而该反应的高熵值和化学选择性控制问题，导致目前有报道的例子还非常少。
在2017年，刘国生课题组通过自由基反应实现了铜催化苯乙烯的2,1-芳基胺化的产物（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 6811-6814）。2018年，Stephenson报道了光催化苯乙烯与芳基磺酰胺的两组分的2,1-芳基胺化（Science, 2018, 361, 1369-1373，点击阅读详细）。对于反应活性低、易于发生β-氢消除的未活化烯烃，一般采用导向基团策略来解决这些问题。在2017年，Engle课题组实现了8-氨基喹啉作为导向基团的烯酸与芳基碘化物和胺亲核试剂的反应，得到了反式的2,1-芳基胺化产物（图1a）（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11261-11270）。之后，该课题组报道了一种镍催化的1,2-烷基胺化反应，利用非活化烯烃与有机锌试剂、N-O亲电试剂反应得到了烯烃的1,2-烷基胺化产物（图1b）（ACS Catal., 2019, 9, 224-229）。然而，当使用芳基锌试剂进行反应时，芳胺化的产物产率非常低。
天津师范大学王超教授课题组长期致力于设计和发展烯烃的官能团化反应策略，以应用于医药、农药等功能性分子的快速构建。近日，该团队报道了一种以吡啶酰胺为导向基团的Ni催化的非活化烯烃的芳胺化反应。该反应使用了廉价易得的芳基硼酸和易于制备的R2N-OBz，得到了较高的区域和立体选择性控制的未活化烯烃的1,2-芳胺化产物（图1c）。该方法可以兼容不同碳链长的烯基胺底物，末端和内烯烃、伯胺和仲胺亲电试剂，并表现出良好的官能团耐受性。
图1. 研究背景及本文工作。
反应条件的优化
通过条件的优化，作者发现在NiBr2•DME作为催化剂和K3PO4存在下，以叔丁醇作为溶剂，在温度为80℃的条件下反应24小时，可以以80%的分离收率得到1,2加成的芳基胺化的单一区域选择性产物（图2）。
图2. 条件优化
底物拓展
含有多种取代基的芳基硼酸都以良好的产率生成相应的产物（图3）。该反应可以兼容许多官能团，包括醚、二甲胺、三氟甲基、氟、氯和溴取代基。值得注意的是，邻位取代的芳基硼酸的反应活性略有增加。此外，含有碘化物、烯烃、醛、酮和烯基的芳基硼酸也适用于该反应。但是，烷基或炔基硼酸在该反应条件下并不能反应。
图3. 芳基硼酸底物范围
作者对氮源的范围也进行了考察（图4）。该反应可以引入二乙胺和N-甲基苄胺。除无环胺外，一系列环胺如吗啡啉、硫代吗啉、哌嗪、酯基、缩醛基和环己胺也能很好的兼容。对于具有挑战性的一级胺氮源，也可以以中等收率获得目标产物。
图4 氮亲电试剂的底物范围
接下来作者探究了烯烃底物的范围（图5）。在标准条件下测试α-取代的高烯丙基胺，以中等产率提供目标产物。β-位的正丁基取代高烯丙基胺非对映选择性较低，且更大的空间位阻导致了较低的产率。1,1-二取代烯烃也具有耐受性，并成功地提供了含有季碳中心的产物。Z-或E-内烯烃底物可以有效地转化为顺式非对映体。基于烯烃底物（4f和4g）的顺/反构型，两种不同非对映异构体都是可以得到的，这表明烯烃在镍催化过程中不会发生异构化。值得欣喜的是，一系列末端和内的戊烯胺也能顺利的得到对应的产物，表明六元镍环中间体也能在该反应体系中生成。
图5. 烯烃的底物范围
机理探究
作者设计了一系列控制实验探究反应机理（图6）。Ni(II)先与芳基硼酸反应得到Ni(I)活性中心，该中间体可以顺利的转化为氢芳基化产物和芳胺化产物。作者成功通过高分辨质谱捕捉到了该中间体（Ⅲ-1）。基于此，作者提出了Ni(Ⅰ)/Ni(III)的催化循环机理。
图6. 机理探究
小结
王超课题组报道了一个廉价金属催化非活化烯烃的芳胺化的新方法，该方法利用廉价的原料，并有效的控制了反应的区域和非对映选择性。该反应采用的易离去的PA导向基团促进了4-,5-,6-元镍环中间体的形成，实现了不同链长的末端和内的烯基胺类化合物的双官能团化反应。这个新方法同时适合放大量实验和药物的进一步修饰。
这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的共同第一作者为谢雷朋（硕士），王升昊（硕士）和张兰兰（讲师），通讯作者为天津师范大学王超教授。
Directed nickel-catalyzed regio- and diastereoselective arylamination of unactivated alkenes
Leipeng Xie1, Shenghao Wang1, Lanlan Zhang1, Lei Zhao1, Chun Luo1, Linping Mu1, Xiuguang Wang1 & Chao Wang1*
Nat. Commun., 2021, 12, 6280. DOI: 10.1038/s41467-021-26527-x
王超教授简介
王超，天津师范大学教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科毕业于苏州大学，随后继续在苏州大学攻读博士学位，师从姚英明教授和赵应声教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡国立大学葛少中教授课题组进行博士后研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津师范大学化学学院工作。近年来，以通讯作者或第一作者在Nature Commun., Cell Rep. Phys. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等期刊发表多篇论文。
课题组网站：
https://www.x-mol.com/groups/chaowang