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癌症治疗的概念性突破!这些在研三特异性抗体你知道吗?

8月17日,泽璟制药以超500万美元引进一款三特异抗体新药,这引发了人们对三特异性抗体的关注。我们知道,单特异性单克隆抗体是最早获得广泛使用的癌症免疫疗法,如抗PD-1/PD-L1抗体。随后,可同时靶向两个靶点的双特异性抗体开始受到人们关注,如靶向CD19与CD3受体的BiTE疗法Blincyto。那么,近期开始出现在人们视野的三特异性抗体有何独特之处?目前都有哪些公司涉足这一领域?本文将节选部分在研药物和公司与大家分享。

1、赛诺菲(Sanofi)

通常激活T细胞的双特异性T细胞衔接蛋白(T cell engagers)的一端与肿瘤表面的靶点相结合,另一端与T细胞表面的CD3受体相结合。这种分子虽然可以激活T细胞,但是在没有同时激活共刺激信号通路的情况下,它们同时会诱发T细胞激活导致的细胞死亡。这在一定程度上限制了T细胞的抗癌活性。

▲三特异性抗体作用机制

赛诺菲开发的三特异性T细胞衔接蛋白除了与CD3受体结合,还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域,同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。基于这一技术平台开发的SAR442257是一款靶向CD38的三特异性抗体。它在体外试验中表现出比CD38单克隆抗体高1000~10000倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。目前,这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段,治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)和非经典霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。

2、Numab Therapeutics/基石药业

Numab公司致力于研发癌症和自身免疫疾病疗法。ND021是Numab公司基于其独有的λcap™技术和MATCH™平台设计研发的一种单价三特异性抗体片断分子(scMATCH3™),可同时结合PD-L1、4-1BB和HSA三个靶点。多特异性MATCH分子可由多个全人源化的sFv片段组成。该类分子高度稳定,易于通过Numab的"即插即用型"工程技术打造新作用机制(如肿瘤靶向性T细胞激活),从而开发出新的多功能药物分子。

根据Numab公司新闻稿介绍,ND021仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合,激活抗癌T细胞,从而避免出现传统4-1BB激动剂单抗在人体试验中观察到的肝毒性。在临床前模型中,ND021表现出了良好的耐受性,并能诱导精准的抗肿瘤反应。其独特的分子结构和结合性赋予了它多种特性,这些特性可能在广泛的癌症患者中转化为显著的临床获益。

值得一提的是,2019年5月,基石药业已与Numab公司就候选药物ND021达成一项区域性独家授权协议。根据协议,基石药业将为ND021的研发提供资金直至完成初步Ib期临床试验,同时基石药业将在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)、韩国和新加坡拥有独家开发和商业化ND021的权利。Numab则保留该候选药物在全球其余地区的所有权利。

3、Gensun Biopharma/泽璟制药

8月17日,泽璟制药发布公告,该公司已与其控股子公司Gensun Biopharma签署《独家许可协议》,就三特异抗体新药ZGGS001进行合作开发并获得在大中华区的专利独家授权,包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区。根据协议,泽璟制药将向GENSUN公司支付500万美元的固定款项。

根据公告,ZGGS001是一种新颖的三特异性抗体分子,主要抑制肿瘤免疫和多条肿瘤血管生成途径、调节肿瘤微环境。ZGGS001能同时结合并抑制三个不同靶点,且无相互之间的活性及结合干扰,并显示良好的体内肿瘤生长抑制作用。此外,ZGGS001的表达、稳定性及成药性良好。公告显示,作为一款全新蛋白质药物,GENSUN公司已经在作用机制、药学、临床前药效学方面,对ZGGS001开展了一定的研究,可为该项目后续开发提供技术基础。目前,该产品处于临床前开发阶段。

4、Numab Therapeutics/三生国健

2019年12月,三生制药子公司三生国健与Numab公司达成合作,将基于Numab的技术平台,开发和商业化一系列用于癌症治疗的新型多特异性抗体。根据协议,三生国健有权在Numab研发平台的三个多特异性抗体项目中选取多达五种抗体分子,并拥有所选抗体分子在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的开发及商业化专有许可权。

5、Teneobio

Teneobio致力于使用其TeneoSeek抗体发现引擎,快速识别大量独特的可以与特异性治疗靶点结合的分子,用于治疗癌症,自身免疫性疾病和传染病。根据该公司官网,此前Teneobio已于葛兰素史克(GSK)和强生(Johnson & Johnson)旗下杨森制药公司(Janssen)达成合作协议,共同开发下一代肿瘤免疫疗法——多特异性抗体。

6、其他

除了上述产品和涉足公司外,另外还有一些早期研究曾发表在国际知名期刊上。如:2017年,一项发表在Science期刊上的研究显示,科学家们已在实验室开发出一种三特异性抗体,可以让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)菌株的感染。

据介绍,这种三特异性抗体将广泛中和HIV抗体VRC01、PGDM1400和10E8v4的独特结构结合在一起,三种HIV结合片段源自于三种天然的抗体,每种天然的抗体都强效地中和很多HIV毒株。研究人员表示,这种三特异性抗体同时结合三种不同靶标的能力,有望为开发针对HIV感染、其他的传染病、自身免疫疾病和癌症的治疗方法提供有力基础。

展望未来

正如发表在Science的文章所说,使用三特异性抗体靶向治疗癌症是非常重要的概念性突破,这些研究已经在临床前研究中取得不错的结果。

由于三特异性抗体是一个灵活的载体,可以在肿瘤微环境中特异性地传递免疫调节信号组合,这可能比多个特异性免疫调节单抗的组合更安全有效。因此,这种组合策略有望提高目前免疫疗法的精准性和疗效,并进一步扩大免疫疗法的适用范围。