最近发表在 Cell 上的一篇论文指出，新冠患者和部分健康人体内都存在针对新冠病毒的T细胞反应。图为福奇在国会听证会上介绍该论文。图源[1]
撰文 | 商 周
责编 | 汤佩兰
在今年7月31日举行的美国国会听证会上，美国总统顾问、国家过敏症和传染病研究所主任福奇（Anthony Stephen Fauci）展示了一篇近期发表在《 Cell 》杂志上关于新冠病毒的研究论文。能够走进国会，而且是由重量级的科学家介绍入场，这样的论文自然很不一般。
这篇在6月25日正式发表的关于针对新冠病毒的T细胞反应论文，其实早在5月20日就已经在线发表，媒体对这项研究也做了一些报道。但福奇的推荐引起了人们对它的进一步重视，大家自然也对其寄予了更大的希望。
从大众媒体的报道里，公众可以知道这篇研究论文的最大亮点：在没有被新冠病毒感染之前，近一半的健康人就已经预存有了针对新冠病毒的T细胞免疫反应。
不同的媒体也对这一亮点进行了解读，有的认为这些预先存在的免疫力能帮助我们抵抗新冠病毒；有人推测这些预先存在的免疫力决定了我们是否会被新冠病毒感染；甚至还有人把这近50%的有预存免疫反应的人和群体免疫联系起来，觉得这可能会大大加快群体免疫的进程……
那么，这篇令人瞩目的研究究竟发现了一些什么？这些发现又意味着什么？是否能够帮助我们抵抗新冠呢？
01
抗体和T细胞
为了让读者更好地理解这项研究的发现和它的意义，我需要先介绍两个基本的免疫学概念, 也是我们免疫系统的两大利器：抗体和T细胞。
先从大家都熟悉的抗体开始。
对很多百姓而言，“抗体” 二字基本上是免疫的代名词。不少人知道抗体是一种多样性很强的蛋白分子，不同的抗体能够识别不同的抗原，从而能够特异性地去抵抗病原体。
这里介绍一下抗体产生的过程。
简单地说，抗体是B细胞被激活后所产生的免疫分子。在B细胞的膜表面存在着抗体，而且每一个成熟的B细胞只表达一种特定的抗体分子。我们的免疫系统之所以能产生大量不同的抗体，主要是因为我们身体里有大量不同的B细胞。
以下是抗体产生的大致过程：一个特定的抗原遭遇了一群B细胞，那么这个抗原就能够被装备有针对它特异的抗体B细胞识别和结合；随后，这个B细胞被活化和增殖，并分泌出大量针对这一抗原的抗体。这种B细胞的活化有两种形式：不依赖辅助性T细胞和依赖辅助性T细胞，前者反应较快但所产生抗体的结合力不高，后者（主要方式）慢一些但能产生结合力很强的抗体。
抗体产生的两种方式简单示意图（作图：商周）
从上面的抗体产生过程中我们知道，产生针对哪一种抗体取决于遇上B细胞的抗原形式。假设是完整的病毒遇上了B细胞，那么只有那些装备有识别病毒表面抗原的抗体的B细胞能够识别和被激活，产生的也就是针对病毒表面的抗原的抗体；假设是病毒的碎片遇上了B细胞，那么那些装备有识别病毒内部抗原的抗体的B细胞就也能被激活，从而产生针对新冠病毒内部分子的抗体。
抗体被分泌到细胞外后，绝大部分在我们身体的体液里存在，包括血液、组织液等。随着体液的循环，抗体能够发现身体里外来的病原体并与之结合，最后导致病原体的消灭。还有一类特殊的IgA抗体，它能够躲藏在粘膜的表面（比如肠胃粘膜、肺部粘膜等），在那里等候病原体，从而将它们拒之门外。
抗体的多样性和特异性，让它成为了我们免疫系统的一大利器。比如在大多数疫苗接种里，之所以我们在接种后能够对病原体有免疫力，主要就是归功于针对病原体的抗体产生。
以新冠病毒为例，免疫系统产生的能够结合到新冠病毒刺突蛋白结合区并且防止病毒与细胞结合的抗体，也是我们说的中和抗体，就是我们抵抗新冠病毒强有力的武器。但如果免疫系统产生的是针对新冠病毒内部分子的抗体，那这样的抗体遇到新冠病毒的时候就不会有作用。因为这一点，是否能够诱导出中和抗体的产生，成为了我们评估新冠疫苗的一个主要指标。
虽然抗体相当特异而且威力强大，但它不能进入细胞。换句话说，只有病原体在细胞外的时候，抗体才能发挥它的威力。而对躲藏在细胞内的病原体，抗体就只能望洋兴叹了。而病毒这个自己单独不能繁殖的生命，恰恰在大多数时间里都生活在宿主的细胞里。
为了对付躲在细胞里的病毒，我们的免疫系统还有另外一个同样具有高度特异性的利器：T细胞。
要产生针对某种抗原特异的T细胞，光靠抗原和T细胞相遇是不行的。实际上，抗原本身（比如病毒）并不会和T细胞直接接触，它们之间需要一个媒介：抗原呈递细胞。
针对病毒的T细胞免疫简单示意图（作图：商周）
针对抗原特异的T细胞可以分为两大类：辅助性T细胞（CD4 T）和细胞毒性T细胞（CD8 T）。它们的产生过程大致是这样的：一个抗原先是被抗原呈递细胞摄入，在抗原呈递细胞内抗原蛋白被消化和加工成小段的多肽片段，这些多肽片段如果被 MHC II类分子呈递到细胞表面，那么就激活能特异性地识别这段多肽的 CD4 T细胞，导致针对这个抗原特异的辅助性T细胞的活化和增殖；如果这些多肽片段被 MHC I 类分子呈递到细胞表面，那么就激活能特异性地识别这段多肽的 CD8 T 细胞，导致针对这个抗原特异的细胞毒性T细胞的活化和增殖。
CD4 T细胞，也叫辅助性T细胞，顾名思义是帮助其它免疫细胞，它主要的功能之一就是帮助B细胞产生结合力强的抗体。而 CD8 T 细胞（细胞毒性T细胞）的作用是去对付有问题的细胞，比如肿瘤细胞和被病毒感染了的细胞。
所以，在对付病毒感染这个问题上，T细胞反应主要有两个作用：一是通过 CD4 T 细胞去增强针对病毒的抗体产生，二是通过 CD8 T 细胞去杀死感染了病毒的宿主细胞。
这里还需要稍微介绍一下 CD8 T 细胞杀死被病毒感染了的宿主细胞的原理：我们身体里的绝大部分细胞都表达 MHC I类分子，就是那个能把抗原多肽呈递给 CD8 T 细胞的分子。所以，当一个细胞被病毒感染之后，病毒的蛋白分子会在细胞里被消化成多肽片段然后呈递到细胞表面，而能够识别这些片段的CD8 T 细胞就能特异性地对这些细胞进行打击和消灭。
抗体因为存在于体液里，它所介导的免疫也是体液免疫的一种；而T细胞是以细胞的形式发挥作用，所以它介导的免疫属于细胞免疫。当体液免疫和细胞免疫相结合的时候，无论病毒是躲在细胞内还是逃到细胞外，免疫系统都能对它进行打击。
以上就是免疫系统的两大利器介绍。读到这里读者可能会明白，在我们对新冠病毒的免疫反应研究中，除了要去研究针对新冠病毒的抗体反应外，还需要去研究针对它们的T细胞反应。
这也是福奇手上拿的那篇论文的研究内容，那么这项研究具体发现了些什么呢？
02
并不惊讶的 “意外发现”
在了解了抗体和T细胞产生的原理以及功能之后，理解这篇论文的实验发现就轻松得多。而且作者也把论文的主要发现尽量归纳到了一个图里，也就是福奇手中论文封面上的那个图：
新冠病毒的结构很简单，它是一个带有包膜的病毒。最外层的包膜上有像王冠一样的刺突蛋白（S），和其它膜蛋白（M)， 包膜里面是一层核衣壳蛋白（N）；除了这三种结构蛋白外，新冠病毒还有一些非结构蛋白（nsps）。这项研究主要调查了10个得过新冠的患者，以及11个没有被新冠病毒感染过的正常健康人群对以上四类新冠病毒蛋白的T细胞反应情况[2]。
论文截图（Cell. 2020 Jun 25;181(7):1489-1501.）
这项研究发现：
1. 在感染过新冠的病人里，100%的人有针对新冠病毒的CD4 T细胞反应，70%的人有针对新冠病毒的CD8 T细胞反应。
2. 在没有感染过新冠的健康人里，大约40-60%的人有针对新冠病毒CD4 T细胞反应，还有20-30% 的人有针对新冠病毒CD8 T细胞反应（这一点作者没有写明，从结果中可以大致估算出来）。
3. 在针对以上四类蛋白的T细胞特异性上，感染过新冠的病人里的T细胞对S，M，N，nsps等四类蛋白都有反应，而健康人群里则T细胞反应则主要集中到S，M，nsps等三类类蛋白上。
4. 在抗体反应上，在感染过新冠的病人里，100%的人有针对新冠病毒S蛋白结合区的IgG 抗体，80%的新冠病毒S蛋白结合区的IgA抗体; 而没有感染过新冠病毒的健康人群则没有这些抗体。
除了以上被总结在图里的发现外，还有一个重要的结果，即新冠患者的T细胞反应要比健康人群里的T细胞反应强得多。
这是第一篇系统性研究针对新冠病毒的T细胞反应论文，无疑也是这一领域里程碑式的研究。
在对新冠病毒研究的热潮里，如此重要的领域当然不会只有一个团队在工作。7月份，《 Nature 》杂志连续发表了两篇关于针对新冠病毒T细胞反应的论文，作者分别来自新加坡和德国 [3,4]。8月初，《 Science 》杂志也发表了美国的团队在这一问题上的进一步研究结果 [5]。
三篇后续论文截图
新加坡团队的研究对象是曾经感染了新冠病毒的患者、17年前感染过 SARS 的患者、以及没有感染过新冠或 SARS 的健康人，主要研究这三个人群针对新冠病毒的N蛋白（核衣壳蛋白）和nsps蛋白（非结构蛋白）的T细胞反应情况 [3]。
一方面，这项研究确认了之前美国团队的发现：新冠患者里100%有针对新冠病毒的T细胞反应，而健康人群里大约有一半人有针对新冠病毒的T细胞反应；在T细胞反应所针对的抗原上，新冠患者对N蛋白和nsps蛋白都有，而健康人群缺乏对N蛋白的反应；另外，新冠患者的T细胞反应要比健康人群要强得多。
另一方面，这项研究因为加入了17年前感染过 SARS 的患者，所以做出了一些新的发现：17年前感染过 SARS 的患者有对新冠病毒的T细胞反应，而且和新冠患者一样对N蛋白以及nsps蛋白都有。
而来自德国团队的研究设计则要简单一些，他们研究的是曾经得过新冠的患者和健康人群对新冠病毒S蛋白的 CD4 T 细胞反应的情况。他们发现，感染过新冠病毒的患者里有83%的人对S蛋白有 CD4 T 细胞反应，但没有感染过新冠病毒的健康人也有35%的人对S蛋白有 CD4 T 细胞反应 [4]。
也就是说，上面三项研究都发现了一个同样的现象：在没有感染过新冠病毒的健康人了，有相当一部分（35%-60%）人的体内已经预存有针对新冠病毒的T细胞反应。
既然没有被新冠病毒感染过，健康人体内针对新冠病毒的T细胞反应是怎么来的呢？
在公众看来，这个问题可能多少会显得有些离奇；但对免疫学研究人员来说，这是一个并不意外的现象，以上三项研究都对这个问题做了一定的探讨或解释，而且都指向了一个根源：其它人类冠状病毒。
人类目前已知的冠状病毒有7种，除了能够导致严重呼吸道综合征的新冠、SARS和MERS病毒外，还有四种导致普通感冒的冠状病毒（229E，OC43 ，NL-63, HKU-1）。和导致严重呼吸道综合征的病毒不同，导致普通感冒的四种冠状病毒非常普遍，绝大多数的人都被它们感染过。
就像上面介绍T细胞时说过的，T细胞识别的是经过抗原呈递细胞处理并呈递出来的病毒蛋白上的小片段多肽。而且，这种识别有一定的容错性，也就说多肽上的氨基酸序列如果有少量的差异，也可能被识别。因为感冒冠状病毒在蛋白序列上和新冠病毒有一定的相似性，所以当人被感冒冠状病毒感染后会产生针对这些病毒的T细胞，而这些T细胞里的一部分也可以识别新冠病毒的蛋白多肽，于是可以产生针对新冠病毒的T细胞反应。
在免疫学上，这一现象被叫成 “交叉反应”。
关于新冠病毒和感冒冠状病毒的T细胞交叉反应的假设，在上面提到的美国团队在8月份发表在《 Science 》上的论文里已经部分得到了证明 [5]。
以上就是最近针对新冠病毒的T细胞研究领域的发现，大概可以总结成一句话：新冠病毒感染可以引起人的免疫系统产生T细胞反应，感染其它冠状病毒也可能因为 “交叉反应” 而产生针对新冠病毒的T细胞反应。
对于公众而言，更关心的是这一发现对我们抵抗新冠疫情的意义。
03
这一发现可以帮助我们抵抗新冠病毒吗？
在这些研究结果发表后，大众媒体对这些发现的意义做了解读，其中的一种就是：近一半的人对新冠病毒有预存的免疫力，所以对新冠病毒有抵抗力，这可能将加快群体免疫的进程。
那么，因为 “交叉反应” 而预存有对新冠病毒有T细胞反应的人可以免受新冠病毒感染吗？
基本上不可能。
“交叉反应” 在免疫学上是一个非常常见的现象，无论是抗体反应和T细胞反应都有。但人在感染了一种病毒后因为 “交叉反应” 而对另一种病毒有了抵抗力的例子却比较少见，其中最著名的是牛痘和天花。
人在被牛痘病毒感染后，能够对天花病毒有抵抗力。牛痘也就因此成天花疫苗，从而导致了人类历史上最臭名昭著的天花的灭绝。
那么牛痘病毒所引起的免疫交叉反应为什么就可以让人对天花有抵抗力呢？
因为天花在1979年就已经灭绝，那个时候免疫学的研究手段还很欠缺，所以在这个问题上没有给出一个非常明确的答案。但后来的一些动物实验提供了一些线索：牛痘病毒很可能可以诱导免疫系统产生针对天花病毒的中和抗体以及有效的 CD8 T细胞 [6]。
那么，为什么感冒冠状病毒所导致的交叉反应就不能让我们对新冠病毒有抵抗力呢?
第一，感冒冠状病毒的感染并不能让人体产生针对新冠病毒的中和抗体。
第二，感冒冠状病毒的感染只能让一小部分人产生针对新冠病毒的CD8 T 细胞反应，而且这些 CD8 T 细胞反应能否杀死感染新冠病毒的宿主细胞是个问题。
第三，从实际情况来看，在没有防护而暴露在新冠病毒环境里的人很容易被感染，这也从一个角度说明感冒冠状病毒的感染无法为人们提供对新冠病毒的抵抗力。
也因为这一点，以上几篇研究论文对这种交叉反应能防止新冠病毒感染的可能性根本就没有提。而这些论文里却提到了另一种可能：这些人体内预存的T细胞反应可能会让人在被新冠病毒感染后出现不同疾病反应。
这一可能性也同样被大众媒体报道，但却有些误读。
在一般的理解里，有预存的免疫力是好事，肯定能帮助抵抗新冠病毒，所以这些人在感染后可能出现的症状会轻一些。
这样的理解虽然不完全是错误，但却有些片面。
让我们先用抗体为例说明这一点。假设一个人体内有预存的针对病毒的中和抗体，那么这无疑将帮助抵抗病毒的感染；但假设一个人体内有预存的针对病毒的非中和抗体，那这样的抗体很可能就对抵抗病毒感染没有什么效果，甚至可能因为抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement, ADE）[7] 或者 “抗原原罪（original antigenic sin）” 的原因而影响中和性抗体的产生 [8] 而导致更严重的症状。
也就是说，因为交叉反应而预存的免疫反应力的确可能影响到之后的对病原体的免疫反应，但这种影响不一定就是帮助抵抗病原体。抗体反应如此，T细胞反应也是一样。
如果预存的 CD4 T细胞反应能够帮助针对病毒的中和性抗体的产生，预存的 CD8 T细胞反应能够杀死病毒感染的细胞，那无疑是好事。但如果预存的T细胞反应没有那些功能，那么它们对人抵抗病毒感染就不仅可能无用，而且还可能因为 “抗原原罪（original antigenic sin ）” 的原因而影响保护性T细胞反应的产生 [9]，从而加重病毒感染而导致的疾病。
总之，因为感染感冒病毒所发生 “交叉反应” 而导致的对新冠病毒预存的T细胞反应的确可能会影响人在被新冠病毒感染后的疾病发展，但它的具体效果还需要通过进一步的研究才能确定。
既然这些预存的T细胞反应的影响并不确定，而且即使有也不一定是好的作用，那这项发现还有什么意义呢？作为总统顾问的福奇为什么还要积极地介绍这一发现呢？
虽然目前还不能立即帮助抵抗新冠，但发现这些预存的针对新冠病毒T细胞反应还是让人兴奋的。因为它不仅确认了其它冠状病毒感染可以导致针对新冠病毒的T细胞反应，而且发现这种预存的T细胞反应可以长久的存在（SARS感染者有对新冠病毒的反应就是证明），所以进一步研究这种预存的T细胞免疫不仅可以帮助我们了解新冠肺炎的发病机制，而且可以帮助对这个疾病的治疗和疫苗研发。
在人类与病毒的斗争里，正是因为科学研究的存在，我们才可以谨慎地乐观。
参考文献
1. https://www.usnews.com/news/top-news/articles/2020-07-31/fauci-to-testify-before-us-house-covid-19-panel-after-being-blocked-by-white-house
2. Alba Grifoni et al. , Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1489-1501.
3. Nina Le Bert et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature. 2020 Jul 15. doi: 10.1038/s41586-020-2550-z. Online ahead of print.
4. Braun J et al. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature. 2020 Jul 29. doi: 10.1038/s41586-020-2598-9. Online ahead of print.
5. Mateus J ei al. ,Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020 Aug 4:eabd3871. doi: 10.1126/science.abd3871. Online ahead of print.
6. Bernard Moss. Smallpox vaccines: targets of protective immunit. Immunol Rev. 2011 Jan; 239(1): 8–26.
7. Akiko Iwasaki and Yexin Yang. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19.Nat Rev Immunol. 2020 Apr 21 : 1–3.
8. Thomas Francis Jr. On the doctrine of original antigenic sin. Proceedings of the American Philosophical Society. 1960, 104 (6): 572–578.
9. McMichael AJ. The original sin of killer T cells. Nature. 1998, 394 (6692): 421–422.