当仿制药、生物类似药的进攻之势日渐清晰，当市场环境、政策环境对于价格越发的趋于敏感，专利悬崖往往还没有真正到来便已经给企业带来紧迫危机。2020年，态势将如何？
本文编译自FiercePharma。
专利悬崖，这个每年制药企业都会面临着的问题，再一次被清楚地摆在台面上，而今年的数字仍然显得残酷。近日，FiercePharma发布报告《The top 10 drugs losing U.S. exclusivity in 2020》，对2020年即将在美国失去排他性的十大药物进行了梳理。
从涉及的企业来看，这10大药物所覆盖的，即包括像诺华、辉瑞、礼来、强生、默沙东这样的传统制药巨头，也包括吉利德这样的明星生物医药新贵，当然还有类似BioMarin 这样的以罕见病药物为主要特色的明星公司以及仿制药巨头TEVA。
从覆盖的疾病领域来看，既有苯丙酮尿症这类相对来说少发的疾病，也包括HIV、肿瘤、精神分裂症等越来越多企业开始进行布局的热门领域。
而从销售金额来看，这10个品种2019年在全美的销量已经逼近了80亿美元，其中两个产品都属于重磅炸弹级产品，像吉利德的Truvada，其2019年仅在美国的销售额便高达26.4亿美元，而诺华的Afinitor依维莫司在去年11月顺利获批新适应症，被FDA批准第一个用于治疗一种叫做肾血管平滑肌脂肪瘤和结节性硬化症（TSC）的罕见但不需要立即手术的成人肾脏肿瘤患者，其2019年全年在美的销售额也达到了10亿美元。
01 Truvada
公司: 吉利德
疾病领域: HIV
2019 美国销售额: 26.4亿美元
仿制药预计上市时间: 2020年9月30日
不管是在中国还是美国，吉利德都已经是一家当之无愧的明星公司。尤其是随着新冠肺炎疫情期间关于被寄希望于有治愈作用的瑞德西韦相关临床试验的开展，行业以及公众对于这家公司都给予了不少的期待。
而对于吉利德来说，抗艾滋病药物Truvada至少在过去几年的时间里还是面临着关于专利、药价、仿制药的激烈讨论。作为替诺福韦和恩曲他滨的固定组合，Truvada最早在2004年首先获批治疗HIV感染，2012年被扩大用途至预防性传播导致的成人获得HIV-1感染，从而名声大噪。此前曾有美国议员谴责吉利德艾滋病药物Truvada专利过期，但药价不降反升，而吉利德相应的也给出很积极的反应，宣布称将美国疾病控制和预防中心（疾病预防控制中心（CDC））捐赠240万剂 Truvada 用于 PrEP 的艾滋病毒治疗，为未投保的美国人提供治疗，并一直持续到2030年，而这笔捐赠也将成为制药领域美国最大规模的捐赠之一。
国家药品监督管理局的数据显示，Truvada目前已经在国内上市，商品名为舒发泰。事实上，吉利德当前在华已经上市了至少4个艾滋病创新药，包括捷扶康（艾考恩丙替片）、达可挥（恩曲他滨丙酚替诺福韦片）、舒发泰（恩曲他滨替诺福韦片），以及2019年刚刚上市的必妥维（比克恩丙诺片），覆盖了从暴露后预防（PEP）到单一片剂（STR）治疗的综合方案。
但2020年开年吉利德的Truvada却迎来了不好的消息。据FiercePharma报道，吉利德正与美国政府就Truvada用于预防性用途的专利陷入公众纠纷，美国专利商标局（PTO）拒绝了吉利德试图对美国卫生和公共服务部（HHS）所持有的两项专利“艾滋病毒暴露前预防（PrEP）和暴露后预防（PEP）”进行审查。这两项专利涉及吉利德HIV药物Truvada用于艾滋病毒的预防性使用用途。简而言之，吉利德Truvada预防性用药专利挑战失败。
FiercePharma的数据显示，2019年Truvada在美国的收入达26.4亿美元。而根据吉利德最近向美国证券交易委员会（SEC）提交的10-K档案，其已经与仿制药巨头TEVA达成意向协议，允许在2020年9月前推出该药的仿制药。
02 依维莫司
公司：诺华
疾病领域：多种肿瘤
2019美国销售额:10亿美元
仿制药上市时间: 2019年12月10日
据2019年诺华披露的年度报告，其产品管线中地位颇为重要的依维莫司2019年在美国的销售额已经达到了10亿美元，正式成为重磅炸弹级别药物。在中国市场，诺华的依维莫司同样已经在市场中存在很长时间，2019年新版国家医保目录调整中，依维莫司也作为谈判药品成功续约被纳入新版医保目录乙类范围，并且新增加了报销的适应症。
然而这一药物当前也正面临着来自仿制产品的关键竞争。2019年12月10日，Endo旗下的Par Pharmaceutical已获得批准并推出了2.5毫克、5毫克和7毫克仿制药Afinitor（依维莫司），Endo援引IQVIA的数据表示，这些规格的产品在过去一年里的市场销售大概有4.12亿美元之多。依维莫司同时也有10毫克的规格，但尚未正式向市场投放。
根据诺华年报信息，此前诺华已经解决了一部分就该产品与一些其他仿制药生产者之间的专利纠纷，但同时表示，在美国来自其他仿制药的竞争可能会自2020年中期开始。除此之外诺华并未透露太多细节。
03 Chantix
公司: 辉瑞
疾病领域: 戒烟
2019 美国销售额:8.99亿美元
主要专利到期时间: 2020年11月
对于专利悬崖的影响有多严重，辉瑞应该是很有心得体会了。去年7月，辉瑞的重磅药物Lyrica（普瑞巴林）正式面临仿制药竞争，FDA向九家不同的公司批准了Lyrica的仿制药版本，包括TEVA、Dr. Reddy和Amneal 制药公司。而过去一年辉瑞普强和迈兰的合并，则给其过专利期的产品线，包括立普妥、络活喜等往日的明星品种划上了一个句号。
而此次面临专利悬崖挑战的可能是辉瑞的戒烟药物Chantix。这同样是辉瑞的一个明星药物，其曾赢得PrixGalien2007年最佳药物奖项。该奖项是国际公认的生物医学领域最高荣誉，被视为医学研发应用领域的诺贝尔奖。公开资料显示，仍然是Endo旗下的Par Pharmaceutical，其从Actavis 手中买过来了Chantix的仿制药版本并且向法庭发起了关于不会侵犯辉瑞Chantix2022年专利的诉讼。值得注意的是，其主要产品专利到期为2020年的11月，而其他专利的有效期则是到2022年。而辉瑞的一位发言人表示，公司目前还不确定是否或者何时会有仿制药公司上市Chantix的仿制药。
公开资料显示，Chantix最早在2006年在美国获批，至今已14年。2018年，GoodRx报告说Chantix的价格在过去5年中翻了一番。
04 NuvaRing
公司: 默沙东
疾病领域: 避孕
2019 美国销售额:7.42亿美元
仿制产品上市时间: 2019年12月12日
凭借着肿瘤领域明星药物Keyturda和HPV疫苗Gardasil的强劲增长，默沙东近年来也是势头正盛。但是在这些药物强势增长的情况下，未来几年里同样是其畅销产品的避孕类产品NuvaRing却面临着仿制产品的直接竞争。这一产品在过去一年于美国市场贡献了7.42亿美元的销售额，但竞争对手Amneal已经推出了仿制产品并且在2019年12月12日通过了FDA的审批。
据悉，Amneal正在着手其仿制产品的生产事项，并将其命名为EluRyng，而这也是其一系列激进的仿制药计划中的一部分，其联合CEOhirag 和 Chintu在该产品获批时的一份声明中表示，该公司将在接下来的18到24个月时间里发布10余个仿制药的落地消息。
按照默沙东三季度财报电话会议中的表示，其将在2020年上半年在美国市场面临竞争的冲击。但在分析师看来，随着Amneal仿制产品的上市，这一时间或许将超出此前的预期。
05 Forteo
公司: 礼来
疾病领域: 骨质疏松
2019 美国销售额:6.45亿美元
生物类似药预计上市时间: 2020年
2002年11月，礼来的骨质疏松症药物Forteo获得FDA批准，2011年3月，Forteo以中文商品名复泰奥在国内获批上市，销售额也逐渐攀高。2019年，该药在美国的年度销售额为6.45亿美元。这一数字，已经比其2018年的7.58亿美元和2017年的9.65亿美元相比有了显著下滑。
礼来将这一下滑表现归因于需求与实际价格的双重下降。但尽管如此，该产品仍然还是其他生物类似物竞相仿制的对象。有代表性的是Pfenex公司通过505(b)(2)监管途径提交的生物类似药PF708，与Forteo一样，FDA已批准PF708用于治疗某些骨折高危患者的骨质疏松症，而这也是Pfenex在监管方面获得批准的首个产品。据了解，此前Pfenex已经要求FDA指定PF708作为Forteo的治疗等效药物（“A”级），这意味着一旦通过，美国很多州将可以用该药来自动替代礼来的Forteo。
值得一提的是，2018年4月，泰凌医药与Pfenex签订开发许可协议，获得了PF708在中国大陆、中国香港、新加坡、马来西亚、及泰国的商业运营独家权益。
06 Atripla
公司: 吉利德
疾病领域: HIV
2019 美国销售额：5.01亿美元
仿制药预计上市时间: 2020年9月30日
同前文提到的Truvada一样，Atripla是吉利德在今年将会面临仿制药竞争的另外一个重点药物。在吉利德的产品体系中，Atripla也是一个标志性的产品。资料显示，当年其仅经历了为期三个月的快速审批程序后就于2006年7月获得FDA批准上市，其将3种不同成分的高效抗逆转录病毒药物结合在1片制剂中，并只需每日1次服用，当时堪称是“创新型鸡尾酒疗法”，其上市被认为对于艾滋病治疗具有极其重要的意义。
而该产品在2019年于美国市场的销售额则为5.01亿美金。根据吉利德在美国证券交易委员会披露的文件，吉利德已经就仿制药的推出计划于TEVA达成了一直意见，并将时间节点设立在了2020年9月30日。
但和Truvada不同的是，根据FDA官网的数据，TEVA目前还没有Atripla的仿制药正式推出。这种情况可能在2020年发生变化。
07 Ciprodex
公司: 诺华
疾病领域: 耳部感染
2019 美国销售额：4.7亿美元（预计）
仿制药预计上市时间: 2020年
2003年，用于治疗中耳及外耳感染的混悬滴耳液Ciprodex 作为当时爱尔康的旗舰产品之一正式面世，而随着2011年4月诺华对爱尔康的收购完成，这一产品也随之来到了诺华旗下。但到了2019年，爱尔康已经从诺华体系内完成了拆分，独立在瑞士证券交易所和纽约证券交易所上市。
根据IQVIA的数据，Ciprodex 2019年在美国的销售数据大概是4.7亿美金，但由于计算口径的问题，真正市场上的销售应该比这个数字要更高。不过很显然在诺华内部，这一产品的重要性并没有那么高，财报中也并没有单独披露其具体的销售数字。
但这一产品还是被外面的竞争对手所盯上，看上这一品种的企业，还是Endo。根据其2019年四季度的投资者报告，Endo已经计划推出这一产品的仿制药落地计划，并且将对其市场带来冲击，但就目前FDA可查的数据而言，目前还没有具体的产品批准信息。
08 Kuvan
公司: BioMarin
疾病领域: 苯丙酮尿症
2019 全球销售额：4.63亿美元
仿制药预计上市时间: 2020年10月1日
几年前从Merck收购而来的遗传病苯丙酮尿症治疗口服药Kuvan，目前正可能面临市场上的竞争。
2015年10月，专注于做罕见病相关药物的BioMarin从Merck收购了Kuvan的全球权益，以扩大该药的国际市场。为此，BioMarin Pharmaceutical将向Merck Serono支付3.4亿欧元（约合3.79亿美元）前期费用。另外，如果该药的合并销售额达到了某个水平，BioMarin Pharmaceutical还需支付6,000万欧元的进度费用，并且还将根据该药获准进入其他国家市场的情况支付1.25亿欧元的履约费用。
这一2007年首次获得批准的药品，可以用于调解特定患者的血液中苯丙氨酸水平。全球范围来看，2019年该药贡献了4.63亿美元的销售额，占到BioMarin全年销售的30%。BioMarin并没有单独披露该药在美国的销售额，但其提到北美患者的增长驱动了该产品的业绩表现。
但自2014年到2016年，有两家仿制药公司都曾向FDA申报过Kuvan的仿制产品，而BioMarin则向法庭提前了专利侵权的诉讼。而如今，BioMarin预计仿制产品的出现可能会在2020年10月。根据FDA的数据，目前而言，Endo下属的Par Pharmaceutical已经获得了FDA的批准，而Dr. Reddy’s 则拿到了一个暂时性批准文号。
09 Risperdal Consta维思通
公司: 强生/Alkermes
疾病领域: 精神分裂症与双相情感障碍
2019 美国销售额：3.14亿美元
专利过期时间: 2020年11月25日
在精神分裂症治疗领域来说，来自强生的维思通大名鼎鼎。其曾经和礼来的再普乐以及原阿斯利康的思瑞康并列成为主导全球精神分裂症治疗用药市场的前三位产品，从销售规模来看这些产品均是重磅炸弹。但是随着专利的逐渐到期，这些产品也都面临着来自仿制药的激烈竞争。
FDA的数据显示，维思通2019年在美国的销售额共计为3.14亿美元，其剩余的一项专利将在2020年11月25日到期。但迄今为止，尚没有一个仿制药产品获得FDA的正式批准。
值得注意的是，这是一个使用成本很高的药。GoodRx的数据显示，50mg规格的产品大概需要1000美元。而强生和其合作伙伴Alkermes也开始通过发起诉讼的方式来保持在专利到期之前的市场竞争地位，去年其还起诉了来自中国的制药企业绿叶，以避免专利到期前在市场受到影响。
10 Proair HFA（硫酸沙丁胺醇）吸入气雾剂
公司: TEVA
疾病领域: 支气管痉挛的治疗或预防
2019 北美销售额：2.74亿美元
仿制药上市时间: 2020年2月25日
2020年2月24日，美国FDA批准了首个ProAir-HFA（硫酸沙丁胺醇）吸入气雾剂仿制药（Perrigo Pharmaceutical Co），用于治疗或预防4岁及4岁以上可逆性阻塞性气道疾病患者的支气管痉挛，以及预防4岁及4岁以上患者因运动引起的支气管痉挛。
这意味着TEVA这位仿制药巨头也开始受到来自其他仿制药产品的冲击。2004年10月，由TEVA原研的Proair HFA成功获批，而历史上FDA批准过3款以HFA（氢氟烷）为抛射剂的沙丁胺醇定量吸入气雾剂，另两款是3MDrugDelivery于1996年10月获批的PROVENTIL-HFA和GLAXOSMITHKLINE葛兰素史克于2001年4月获批的VENTOLIN HFA。一般来说，像这类复杂的剂型或给药方式会给仿制带来难度，但从现在来看，这种竞争已然出现。
据FiercePharma报道，早在2014年，Teva就与合作伙伴Perrigo和Catalent达成了一项专利和解协议，允许他们从2016年12月至2018年6月限量销售Proair HFA仿制药。但显然这项工作比预期的更具挑战性，一直到2020年的2月，仿制药才被正式批准。而接下来，该产品的仿制药将在第四季度全面投入量产。