文丨April Chen
目前国内创新药开发进展迅速，License in项目数量、金额、类型都在增加。既往这一模式多是促进了以License in为主的国内创新药企的快速发展，快速扩增研发管线，包括再鼎医药、云顶新耀、联拓生物等，而现在也有更多的国内传统药企通过这一模式加速布局新产品。而引进的项目也不只来自海外，伴随着本土创新药企产品竞争力的增强，也成为license in的热门选择。
01 肿瘤领域依然热门
从疾病领域分布来看，2021年License in的项目和近5年来的情况一致，肿瘤领域依然是热门领域，神经科学、自身免疫等领域与近年交易趋势类似，受新冠疫情的影响，包括COVID-19疫苗和治疗药物在内的感染领域近年交易项目激增。除此之外，有更多的项目处于开发的早期阶段，适应症尚未公布。
▲2021年中国药企License in项目适应症分布
从受让方企业数量来看，2021年再鼎医药的License in数量最多，除了再鼎医药、云顶新耀、基石药业等一批以License in为主的国内创新药企继续引进项目外，石药集团、恒瑞医药、先声药业等传统药企也在通过License in加速创新转型，引进了来自海外或国内其他创新药企的项目。
▲2021年License in超过2个的中国药企
从授权方来看，大多数产品仍是来自海外，交易额也占总交易额的大部分，有约35%的项目授权方为国内创新药企，相对来说交易额更低。
2021年License in项目金额前5中国药企
02 引进中国市场或全球开发
今年，再鼎医药是国内License in最多的公司，研发管线一直都以肿瘤为主，其中四个引进的处于临床阶段的肿瘤项目交易额，位居中国药企引进项目交易额的前列。
- 1月11日，再鼎医药与Turning Point Therapeutics公司宣布就TPX-0022达成合作，获得TPX-0022在大中华区独家开发和商业化的权利。TPX-0022是一种口服多靶点激酶抑制剂，其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。
- 6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics公司宣布，就小分子KRASG12C抑制剂adagrasib达成合作，获得在大中华区研究、开发、生产及独家商业化的权利。
- 6月16日，再鼎医药宣布获得MacroGenics公司4个基于CD3或CD47的双特异性免疫肿瘤分子在亚洲或全球范围内的开发、生产及商业化权利。
- 11月9日，再鼎医药与Blueprint订立许可及合作协议，引进BLU-701和BLU-945两款高选择性、强效的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，获得其在大中华区开发及商业化的权利。与再鼎医药此前引进的项目类似，这些项目在海外基本已经进入II期，有了初步的疗效数据，获得大中华区开发、生产及商业化权利以支持其快速在中国上市。
中国药企的License in也开始走向全球权益，例如创响生物2.3亿美元引进和黄医药的4款自身免疫小分子创新药，云顶新耀以5.61亿美元引进中国抗体/信诺维的新一代BTK抑制剂，百济神州7.72亿美元引进维立志博的差异化LAG-3抗体等，这些有能力开发海外市场的公司期望能将真正更为创新的产品进行全球开发。
03 RNA疗法布局加码
从海外license in的项目中，新的技术一直备受关注。自2018年起，多个针对多种遗传或肝脏疾病的RNAi疗法陆续获批上市。其后，在新冠疫情全球爆发后不到一年的时间里，BioNTech和Moderna两家核酸药公司就成功研制出了针对COVID-19的mRNA疫苗，仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益。
而今年，关于核酸药物公司被跨国药企投资或收购的新闻更是屡见不鲜。2021年，全球有超过600个RNA疗法处于开发阶段。从研发管线来看，目前RNAi和mRNA疗法在研项目的数量已经超过ASOs，成为在研最多的RNA药物研发类型——前两者占所有RNA药物开发项目总数的约70%。核酸药物的巨大市场潜力使得一二级投资机构纷纷加码。国内的龙头药企也纷纷通过license in的方式入局核酸药物开发。
▲肿瘤和非肿瘤RNA疗法研发管线汇总（截至2021年7月）
今年1月，百济神州与Strand Therapeutics就在实体瘤中开发和商业化Strand新型、多功能mRNA疗法达成合作，百济神州已获得在亚洲（除日本以外）、澳大利亚和新西兰开发和商业化至多两款肿瘤免疫项目的选择权。
瀚森制药今年10月宣布分别与Silence Therapeutics和OliX Pharmaceuticals达成合作，前者涉及金额超13亿美元，合作开发针对三个靶点的siRNA药物；后者涉及金额超4.5亿美元，合作开发针对关键靶向适应症的非对称小干扰RNA(aiRNA)疗法。
齐鲁制药从Arbutus Bio引进治疗或预防乙型肝炎的RNAi药物AB-729，交易总额可达3亿美元。
此外，以疫苗为主营业务的云南沃森生物也在今年早些时候与Sirnaomics签订了关于抗流感病毒RNAi药物的合作授权，云鼎新耀今年9月从Providence公司引进了至少三款mRNA新冠疫苗。这些交易所涉及的适应症与国际上开发适应症趋势类似，从以前主要针对罕见遗传疾病，扩展至更为常见的临床指征，如癌症、心血管疾病和神经疾病等。
04 ADC差异化开发
2021年，无论是国外还是国内，ADC自研和项目交易依然火热。今年国际上ADC交易最大的一单是卫材和BMS达成全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研ADC MORAb-202，卫材将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款，至此BMS管线已经布局了五款ADC。
国内ADC研发先驱者荣昌生物达成了第一笔ADC对海外授权的交易，与另一家ADC领军公司Seagen达成合作协议，Seagen以2亿美元预付款、24亿美元里程碑金额以及高个位数到百分之十几的销售额分成获得荣昌生物HER2 ADC维迪西妥单抗的全球权益，荣昌生物保留亚洲除新加坡、日本外权益。
国内几家药企今年都有引进ADC产品。齐鲁4月和韩国生物技术公司Peptron宣布，齐鲁制药与韩国生物技术公司Peptron达成合作协议，引进后者研发的目前处于临床前阶段的MUC1 ADC药物PAb001-ADC的全球权益。MUC1为一种高度糖基化的跨膜蛋白，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌等。
10月烨辉医药宣布与Sutro Biopharma签署了授权协议，Sutro授权烨辉医药在大中华区开发和商业化靶向CD74 ADC STRO-001，目前处于I期临床研究，评估治疗晚期B细胞恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。
基石药业11月与开发下一代抗体疗法的生物科技公司多特生物签订合作协议, 双方将共同开发至多三款同类首创或同类最优的下一代抗体疗法，包括多功能抗体药物和ADC。基石药业去年从LegoChemBiosciences引进的CS5001(ROR1ADC)准备于明年递交中国IND。
信达是国内头部创新药企，通过自研和BD合作不断壮大产品线，目前还没有进入临床的ADC产品，但今年分别与Synaffix和Bolt Biotherapeutics合作引进抗体偶联技术，布局产品开发平台，加上去年从罗氏引进的特定2:1 T细胞双特异性抗体的技术，之后从信达可能会看到除了传统细胞毒ADC药物之外，还有免疫刺激ADC和基于双特异性/双互补位抗体的ADC。其中免疫刺激ADC是从Bolt引进抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)技术开发的，区别于像靶向的化疗的传统ADC，免疫刺激ADC则是靶向的免疫刺激，其靶点选择范围更宽泛，今年丹麦的Genmab也与Bolt达成了类似信达的合作。
2021年12月6日，Bolt Therapeutics在ESMO IO会议上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激ADC新药BDC-1001的最新临床数据。其中，ORR仅为2.5%，DCR为32.5%。这一消息的公布使得信达和Genmab公司股价都受到了负面影响。也许资本市场的反应过于敏感，但License in会因海外临床失败而增加一定的风险。
2021年License in项目依然火热，这是生物制药公司平衡开发风险、快速整合研发管线的机会。但License in除了作为公司的初始加速器外，能否成为其后续的主要增长动力，还要看其创新能否真正满足临床未被满足的需求。