许多心脏病患者的药物处方中，都会有“曲美他嗪”（Trimetazidine）这种药物，但对于大众来讲，认识这种药物可能是从导致我国著名游泳健将孙杨禁赛8年的兴奋剂盐酸曲美他嗪开始的。
作者：高雅楠 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院
盐酸曲美他嗪的主要药理作用是在心脏工作时，抑制脂肪酸分解过程中的关键酶，从而抑制脂肪酸的分解，进而抑制有氧代谢，并通过体内能量平衡的调节，补偿性增加葡萄糖的无氧代谢。简单来讲，在心肌缺血缺氧时其既可提供能量，又不消耗氧气。在临床上可以用于治疗因为暂时性心肌缺血造成的心绞痛。同时临床上也被用于一些“心肌炎”患者，这也是为什么孙杨会误服这种药物，而导致终身遗憾的原因。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是冠心病治疗的主要方法。在急性冠脉综合征的患者中可以改善预后，在慢性冠脉综合征（CCS）患者中能够缓解症状，但约30%的患者PCI治疗后仍会有心绞痛发作。以钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂为代表的PCI后的长期药物二级预防治疗可以减轻某些患者PCI后心绞痛程度并改善预后。在此基础上，曲美他嗪等作为二线药物也在临床广泛应用。
但与传统抗心绞痛药物钙离子拮抗剂及β受体阻滞剂不同，曲美他嗪通过促进心肌细胞葡萄糖摄取、改善心肌代谢发挥抗心绞痛作用，对血流动力学并无影响。研究证实，曲美他嗪可以增加患者冠脉血流储备并降低心绞痛发作频率。2014年发表的一项荟萃分析显示，在其它抗心绞痛药物的基础上加用曲美他嗪可以降低稳定性心绞痛患者每周心绞痛发作频率、硝酸甘油用量并改善活动耐量。去年ESC年会上公布的CCS指南也将曲美他嗪作为二线治疗药物的推荐由IIb升级为IIa。但曲美他嗪对于PCI患者预后影响如何，目前鲜有研究报道。ESC2020 Hotline环节公布的ATPCI研究对此进行了回答。结果同时在《柳叶刀》杂志上发表。
ATPCI研究简介
研究背景
既往研究显示即使成功PCI后仍有心绞痛复发可能，而目前并无关于抗心绞痛药物在PCI术后患者预后获益方面的研究。ATPCI研究旨在评价曲美他嗪在成功行PCI治疗的稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者中的有效性及安全性。
研究方法
研究从27个国家（包括中国）纳入6007名成功行PCI治疗（择期或急诊）的患者，将其在成功PCI 30天内随机分入曲美他嗪组和安慰剂组。所有患者在入选后均接受了指南推荐的最佳药物治疗并随访5年。研究的主要终点事件是由心源性死亡、心脏事件导致的入院、再发/持续性心绞痛导致的改变或增加抗心绞痛药物剂量或行冠脉造影共同组成。除外严重心衰、瓣膜病、肾脏功能严重不全的患者。研究计划随访36-48个月。
研究结果
研究纳入3490名因稳定性心绞痛行择期PCI治疗的患者和2517名因不稳定性心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死行急诊PCI的患者。2988名患者纳入曲美他嗪，3099名纳入对照组。两组患者的基线资料基本相同。其中42％接受紧急PCI，其余为选择PCI。55%单支病变，31%双支病变，14%三支病变。两组患者均接受CAD理想的治疗。将近100％服用抗血小板药，96％服用他汀类药物，93％服用某种形式的抗心绞痛药物。由于不良终点事件发生情况低于预期，平均随访延长至5年。
1.研究主要终点 ：两者无明显差异
中位随访时间为47.5个月，曲美他嗪组700（23.3%）名患者发生了主要终点事件，安慰剂组714（23.7%）名患者发生了主要终点事件，差异并无统计学意义（23.3％vs 23.7％；P=0.73）。在各个组成部分或根据患者是否接受选择性或紧急PCI方面也没有差异。
2. 主要终点在预先设置的亚组中无明显区别
3. 对心绞痛的缓解
PCI后1月仍有18%患者有2-4级的心绞痛，曲美他嗪对此无缓解作用。在12个月及48-60个月随访时，仍有16%及10%的患者有心绞痛，然而曲美他嗪相对于对照组无缓解作用。
4. 副作用
两组患者的不良反应发生情况同样无显著差异，且并未发现由于曲美他嗪的应用而带来的安全性问题。
研究结论
无论是急诊PCI还是择期PCI术后，在指南推荐的药物治疗基础上预防性应用抗心绞痛药物曲美他嗪并未进一步改善患者预后，但同样也未带来安全性问题。
稳定性心绞痛和NSTEMI患者在成功接受PCI治疗后联合最佳药物治疗可以降低不良事件发生风险和心绞痛发作频率。但通过改善心肌代谢发挥抗心绞痛作用的曲美他嗪并未进一步改善患者预后，因此在临床上并非必须用药，这无疑对曲美他嗪的临床应用产生了一定程度的冲击。
对于CCS患者而言，控制危险因素是治疗的基石，在此基础上有选择地预防性应用抗心绞痛药物；如果症状仍持续不能缓解，可能需要进一步行冠脉造影明确有无显著的血管狭窄和心肌缺血。
研究评论
ATPCI试验显示，在接受过PCI治疗的稳定型心绞痛或NSTE-ACS患者中，在标准疗法基础上，曲美他嗪不会影响其长期疗效。主要作者罗伯托·法拉利医学博士（意大利费拉拉大学）在接受采访时也表示，这项随机、安慰剂对照试验的参与者连续数年每天两次服用曲美他嗪，剂量为35mg，但在将近5年的随访中并没有转化为收益。患有稳定型心绞痛和NSTEMI的患者接受抗心绞痛或预防性药物的优化药物治疗，再加上成功的PCI，其事件发生率非常低，复发性心绞痛仅在少数人群中发生，曲美他嗪改善心脏代谢并不能改善预后或心绞痛的发生，因此没有必要应用。
曲美他嗪是一种抗心绞痛药物，与常用的一线和二线抗心绞痛药不同，因为它没有任何血液动力学作用，因此不会改变心率、收缩压或舒张压，或前/后负荷。相反，它改善了缺血性心肌的代谢。在运动高峰或局部缺血期间，曲美他嗪对改善新陈代谢可能很重要，但对于慢性病患者则不然。
研究人员提出了曲美他嗪无效的几个原因。部分原因可能是PCI后常规使用抗心绞痛药物，导致了曲美他嗪的额外益处消失。其次，随着侧支冠状动脉血流的发展或冠状动脉斑块稳定，局部缺血可能会随着时间的推移而改善。另外，患者也可能习惯了自己的病情，对于ATPCI人群，在大多数情况下，成功的PCI与最佳预防和抗心绞痛疗法相结合可能足以控制症状。
由于当代PCI对缓解心绞痛和改变生活方式、抗血小板治疗、血管紧张素转换酶抑制剂和有效的降脂药物对缺血性事件的二级预防作用已被证实，曲美他嗪在该患者群体中没有任何额外的治疗作用。
专家简介
刘巍教授
• 首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训
• 擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗
• 目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
医脉通-ESC2020专题