国庆长假里，默沙东的口服抗新冠病毒药物molnupiravir打破了假期的平静。10月1日，默沙东及其合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics在一份声明中称，molnupiravir在一项Ⅲ期临床研究的中期分析中显示，能将新冠感染者住院或死亡的风险降低一半。
默沙东还进一步表示，因数据优异，在与研究的独立监察委员会以及FDA协商后，合作双方决定停止患者招募并开始寻求molnupiravir的紧急授权。
美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长Anthony Fauci表示这些数据令人印象深刻，并称molnupiravir一旦提交申请，监管机构将迅速开展审评。
资本市场对这一信息立即做出反应。消息发布当天，默沙东的股价上涨8.4%，创下了自2016年8月5日起的最高涨幅。
与之相对应，新冠疫苗和药物的开发商包括BioNTech、Moderna以及吉利德的股价均大幅下跌。两家新冠疫苗厂商BioNTech和Moderna股价跌幅超过20%。
香港股市呈现了同样的场景。康希诺、复星医药、腾盛博药和开拓药业等新冠疫苗和药物相关公司的股价于10月4日开盘后一路暴跌。
降低50%的重症和死亡
默沙东和Ridgeback发布的数据来自于全球Ⅲ期MOVe-OUT试验。
该研究招募未住院的经实验室确认的轻中度新冠病毒感染者。他们至少有一个与疾病预后不良相关的风险因素，且在入组前5天内出现症状。研究的主要疗效目标是评估每日用药两次、用药5天后，molnupiravir与安慰剂比较，随机化分组后29天内住院和/或死亡的百分比。
基于775名患者数据的中期分析结果显示，molnupiravir将住院或死亡的风险降低了约50%。随机化分组后29天内，molnupiravir组有7.3%的患者发生住院，无患者死亡；而安慰剂组患者住院或死亡发生率为14.1%，有8名患者死亡。
默沙东和Ridgeback称，根据该试验的独立数据检查委员会的建议以及与FDA的协商，基于中期分析的积极结果，决定提前停止这项研究的患者招募工作。该试验计划招募1550名患者，现已招募了超过90%。
两家公司还指出，molnupiravir降低了所有关键亚组的住院和/或死亡风险，且疗效不受症状发生时间或潜在风险因素的影响。此外，基于40%具有病毒测序数据的受试者的数据，该药在不同的病毒变异株Gamma、Delta和Mu上也表现出“一致的疗效”。
在安全性方面，默沙东和Ridgeback称，研究中用药组和安慰剂组的不良事件（AE）发生率相当，molnupiravir组有12%的人发生与药物相关的AE，安慰剂组为11%。接受molnupiravir的受试者中，1.3%因AE而中止了治疗，安慰剂组是3.4%。
已与多国政府供货协议
默沙东在声明中称，计划尽快向FDA申请molnupiravir的紧急使用授权（EUA）。
今年3月初，两家公司就已经在会议上发布了一项Ⅱa期的初步结果，称molnupiravir可显著降低新冠病毒载量，用药5天后感染率清零。
6月，默沙东宣布，美国政府同意支付约12亿美元订购约170万个疗程（5天）的molnupiravir。产品在获得FDA的EUA后即可供应。
而出于对MOVe-OUT试验的良好预期，默沙东早就启动了molnupiravir的生产，并在与美国政府达成协议后投资扩大了生产规模，预计到2021年底将生产出1000万疗程的产品。
10月3日，也即数据公布的第三天，据FierceBiotech消息，新加坡、澳大利亚和韩国也公布了与默沙东的供货合同。据称，德国、马来西亚和泰国等其他一些国家也在协商谈判中。
不过也有批评的声音。英国独立报称，默沙东和美国政府的协议中，每个疗程的molnupiravir定价700美元，远超一些分析推算的17.74美元的成本。
此前，默沙东承诺，一旦药物获批，将根据世界银行的国家收入标准实施分级定价，并已与多家印度仿制药生产商，包括Aurobindo、Cipla、Dr. Reddy's、Emcure、Hetero、Sun Pharma和Torrent，签署了非独家的自愿授权许可协议，以在104个中低收入国家供应该药物。
源自埃默里大学的RdRp抑制剂
molnupiravir，开发代号为MK-4482和EIDD-2801，由埃默里大学（Emory University）的非营利性药物创新公司Drug Innovation Ventures at Emory（DRIVE）开发。该药物于2014年作为委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）潜在治疗药物被发现，并显示出对多种RNA病毒具有抗病毒活性。
据彭博社消息，Ridgeback的CEO Wendy Holman在2020年1月的J.P.Morgan医疗健康大会上，注意到了这款新型抗病毒药物，并于当年3月迅速达成协议，将其收入囊中。
此时全球已经被新冠疫情所笼罩，因此Ridgeback在4月启动了药物用于新冠肺炎的临床研究，并随后与有丰富公共卫生药物开发经验的大药企默沙东达成独家授权合作，以确保这款棕色小药丸的大规模生产。
与瑞德西韦相同，molnupiravir靶向于RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，但两者的机制并不完全相同。molnupiravir是核糖核苷类似物β-D-N4-羟基胞苷(NHC)的前药，可在细胞内转化成活性形式molnupiravir triphosphate(MTP)，与天然核苷酸CTP或UTP竞争，与碱基腺嘌呤(A)或鸟嘌呤(G）结合。
molnupiravir并不会导致RNA合成停止，而是将错误的突变带入核苷酸，作为模板用于下一轮病毒RNA的合成，最终导致下游病毒拷贝出现大量突变，超出病毒可以生存的阈值，使得病毒死亡。
安全性隐忧
molnupiravir是基于核苷酸类似物NHC开发，后者早为科学家所知。2000年前后，Pharmasset（Sovaldi的开发商，后被吉利德收购）曾对molnupiravir的主要成分进行研究，但因为担心药物具有诱变性，可能会导致出生缺陷而放弃。
最初，埃默里大学DRIVE的CEO George Painter将流感作为molnupiravir开发的第一个适应症，并准备启动安全性研究。他向美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）申请经费，但被拒。时任BARDA负责人的Rick Bright后来在一封针对特朗普政府疫情应对措施的检举信中表示，由于其他核苷酸类似物在动物上造成了出生缺陷，他希望在签字批准前看到更多的安全性数据。
在今年3月发布的202名患者的较小规模研究结果显示，并没有出现重大的安全性问题。克利夫兰诊所的神经系统传染病负责人Adarsh Bhimraj说：“不可否认，这是一个信号，但如果称其为‘下一个抗病毒药物'，样本数还太小，我们需要谨慎对待。”
同一时间，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员认为，根据他们的分析结果，molnupiravir的使用应该仅限于那些有可能获得最大受益的人群，“因为与DNA诱变剂的全身性接触相关的长期风险是未知的“。
不过，默沙东公司负责传染病和疫苗临床研究的高级副总裁Nicholas Kartsonis表示，该公司已经在实验室、啮齿动物和人类上开展了研究，数据看上去“很干净”。Kartsonis称，两项关于药物改变生物体内DNA能力的研究给了他很大的信心，这两项研究使用了比用于人体更高的剂量和更长的时间，全部数据表明药物不具有诱变性。
一些科学家认为，molnupiravir每天使用两次，持续用药5天，属于短期使用，因此造成损害的可能性有限。而Bright后来也改变看法。彭博社的采访称，他对于小型创业公司或学术机构过快推进研发存有担忧，但默沙东参与进来后，他相信大型制药公司会正确地开展安全性研究。投资公司Evercore ISI的分析师Umer Raffat也对彭博社表示了相同的观点，他认为，虽然“病毒界的大佬”对药物安全提出担忧，但默沙东是“非常保守的”公司。
几十亿大市场的竞争
Mizuho Securities的分析师Mara Goldstein认为，molnupiravir是一个价值10亿美元甚至100亿美元的产品。默沙东还在考虑开展预防性治疗的研究，在接触新冠病毒但还未患病时使用，这将进一步提升药物的市场规模。
目前各国政府在对抗新冠疫情上，主要是通过疫苗接种，而在治疗方案上缺乏优秀的产品。虽然已有多款中和抗体以及吉利德的小分子药物瑞德西韦获得紧急授权，但均为静脉注射产品，生产难度和成本高，使用便利性差。
而口服药物在对抗公共卫生疾病时更具优势。正如默沙东CEO Rob Davis在接受采访时所说，“你不必去医院，不必去输液，这是一款你可以在家里服用的药片。”
而口服小分子药物在研产品除了molnupiravir以外，已进入Ⅲ期注册研究的还有：开拓药业的雄激素受体拮抗剂普克鲁胺、罗氏/Atea的嘌呤核苷酸前药AT-527、以及辉瑞的蛋白酶抑制剂PF-07321332。目前来看，molnupiravir进度最快。
若molnupiravir近期成功获得授权上市，对其他竞争产品是不利因素。因此，这些产品的临床数据就显得至关重要，否则能获得的市场有限。
不过，尽管消息发布后新冠疫苗公司的股价下跌，但多数分析师认为短期中期内影响不大。Molnupiravir是作为治疗药物，主要应用于高风险患者，而疫苗在近期内仍然是各国政府主要的防疫手段。在经济相对落后的发展中国家和地区，疫苗接种率还较低，仍然存在很大的需求空间，且随着加强针计划和儿童的接种疫苗市场将进一步推动。
编辑 版式|姚嘉
总第1421期