新加坡国立大学吴杰博士课题组近年来工作进展

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吴杰博士简介

吴杰博士，新加坡国立大学化学系助理教授，博士生导师；2006年6月本科毕业于北京师范大学化学系，2012年5月博士毕业于美国波士顿大学，师从James S. Panek教授从事天然产物全合成研究，期间加入波士顿大学化学方法和分子库研究中心，在John A. Porco教授的指导下完成多样导向合成的课题；2012年7月至2015年1月期间成为美国麻省理工学院化学系和化工系联合培养的博士后，师从Timothy F. Jamison教授和T. Alan Hatton教授从事连续流动合成的研究；2015年2月，吴杰博士帮助导师Timothy Jamison建立了以流动合成为核心技术的公司Snapdragon Chemistry Inc.，成为该公司的第一个员工；半年之后加入新加坡国立大学化学系，成为tenure-tracked的助理研究教授。

吴杰博士课题组集中于发展新的可见光诱导的催化方法学，利用可见光作为能量，天然气体或者便宜易得的C-H和Si-H键化合物作为原料，合成具有高附加值的化学品；并同时利用微流管反应器和开发新的反应器模式增强光照反应的效率，实现传统化学条件下难以达到的反应环境。在迄今三年时间内，该课题组先后在J. Am. Chem. Soc.、Angew Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chem. Sci.等杂志上发表论文14篇，申请专利2项。

吴杰博士。图片来源：新加坡国立大学（NUS）

本文简单概述吴杰博士课题组近三年来在可见光诱导催化合成领域的相关研究工作。

（一）开发封闭式毛细管反应器

天然气体原料诸如二氧化碳、乙烯、乙炔、甲烷、乙烷无毒且廉价易得，是非常理想的合成精细化工品的原料，符合绿色有机合成的发展需求。现有技术使用气体作为原料进行反应筛选，特别是对于需要高温、高压或光参与的反应，仍存在诸多限制（图1A到1C）。气液两相化学反应的活性取决于气体的溶解度及气体与溶液的接触面积，而在常规反应仪器中，由于气液接触面积小、混合效率低等因素，反应的活性不高、可重复性差。此外，通常使用的不锈钢高压反应釜更是无法应用于光照反应。这些因素都大大限制了气体原料在精细有机合成中的应用。

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图1. 已知气液双相反应的操作方法：（A）气体鼓泡，（B）气球，（C）高压反应釜，（D）连续流动反应装置。

流体化学技术的发展为气液双相反应提供了一个很好的平台（图1D）。当在连续流动反应器中进行气液双相反应时，由于微流管流动效应，比表面积和混合效率大大超过常规反应器。对于光照反应而言，由于微型流动反应器的内径通常小于1毫米，其比表面积非常大，从而提高了可见光的利用效率，且光照更均匀。然而连续微流体技术在合成方法学上的应用存在很大的局限性：（1）由于在同一个微型管道中连续筛选多个反应存在交叉污染的可能性，连续流动合成技术对反应试剂、催化剂和溶剂的筛选相对困难；（2）一个连续流动系统通常不允许同时研究多个不同反应，从而增加了筛选反应所耗费的时间；（3）连续流动合成受限于反应管路的体积，不适合需要长时间的反应体系。因此，如何更好地利用流动反应器实现高效可靠、适用于反应条件筛选及工艺优化仍是化学科研工作者面临的难题（Tetrahedron Lett., 2016, 57, 3965）。

基于以上观点，吴杰博士课题组在2017年发表了关于开发“停流”微型管路反应器（“Stop-Flow” Micro-Tubing reactor, SFMT反应器）的文章（Chem. Sci.,2017, 8, 3623），它是利用微型管路反应器进行反应筛选的一种理想的平台。SFMT反应器是在连续流动反应器的基础上进行改造，加入传统间歇反应器的特性，故而该系统能够结合连续流动反应器和传统反应器两者的优点，实现这些系统不具备的一些功能（图2）。相对于传统的反应器，SFMT反应器更适合于：（1）光照反应（透光强）；（2）气体参与反应（高压易控制、比表面积大）；（3）更安全（微管反应器）；（4）微量反应（微管反应器），减少污染。相对于连续流动反应器，SFMT反应器更适合于：（1）平行筛选；（2）反应时间较长的反应。而且任何在SFMT反应器中发展的反应都可以简单地通过打开阀门使其转换成连续流动合成装置，进行反应规模的扩大。但是，SFMT反应器也有使用的局限性，包括不适合有固体不溶物参与的反应以及反应速率很快的反应，混合效率相对较低。

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图2. SFMT反应器操作系统和SFMT反应器

（二）利用天然气体原料在可见光诱导下合成高附加值的化学品

利用天然气体原料合成高附加值的化学产品具有非常吸引人的环保和经济价值。高压条件使反应可以在高于试剂或溶剂的常压沸点下进行，从而提高反应速率。气体的溶解度由亨利定律的分压控制，高压对于涉及气体试剂的反应格外重要，能大大提高在其反应溶剂中的溶解度。然而目前常用的高压反应器价格昂贵，操作比较复杂，不适用于光催化反应，并且存在潜在的安全隐患。由于实验室传统条件没有高效安全而又操作简易的反应装置能够满足在光照条件下利用气体进行合成反应，使得该研究领域大大受限。而吴博士课题组最近开发的“停流”封闭式微型管路反应器（SFMT）可以很好地保持高压的实验环境。该反应器非常适用于高压下利用气体在光照条件下进行反应的研究，填补了这一空白。

（1）可见光条件下利用乙炔进行乙烯基化反应

在SFMT系统的帮助下，吴杰博士课题组发展了第一个在光催化条件下直接使用乙炔气体对芳基卤代物进行乙烯基化的反应（图3, Chem. Sci., 2017, 8, 3623）。在传统反应器中加热的条件下，乙炔在反应溶剂中溶解度低，易挥发到溶液以外无法获得目标产物。SFMT反应器则很好地将乙炔封在反应管内，以良好的收率得到目标产物。通过对比，SFMT反应器实现了在常规反应器里无法实现的反应，体现了SFMT反应器在利用气体进行光照反应的优势。

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图3. 光照条件下利用乙炔进行乙烯基化反应

（2）可见光驱动铱和钴协同催化CO2为碳源的炔烃氢羧化和碳羧化反应构建杂环分子

二氧化碳是一种无毒、廉价易得并且储量丰富的可再生C1资源。过渡金属催化炔烃与二氧化碳的氢羧化和碳羧化的方法合成高附加值化合物是该领域研究的热点之一（图4a）。尽管该类转化已经得到广泛的研究，但是可得到的产物类型单一，主要局限于丙烯酸类和2-吡喃酮类化合物。已发展的催化体系需要金属还原试剂，如二乙基锌、硅烷、锰粉和锌粉。

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图4. 过渡金属催化的炔烃羧基化反应

该课题组研究发现，使用Ir(ppy)2(dtbpy)PF6作为光敏剂、CoBr2作为催化剂前体、dcype作为配体、iPr2Net作为还原剂、ZnBr2作为添加剂时，反应在室温条件下实现了炔烃的氢羧化反应（图4b）。值得一提的是，与其它使用金属还原剂的催化体系相比，该反应可适用于含溴底物。当反应底物为端炔时，能够以中等的收率得到[2+2+2]环加成的杂环产物。基于芳基烯烃在该反应体系下会发生烯烃顺反异构，他们在底物引入酚羟基，实现了一锅法氢羧化/烯烃顺反异构/环化，从而得到具有生物活性的香豆素类和喹诺酮类杂环结构。作者认为钴、二氧化碳和炔烃形成的五元环是该催化过程的关键中间体，并基于此提出了该过程的反应机理。进一步的研究发现，当以酰基保护的酚类炔烃作为底物时，反应会发生酰基的迁移，并通过进一步的环化可以得到具有生物活性的γ-羟基丁烯内酯类杂环化合物。当底物芳香环中氧的邻位同时有两个炔基取代时，该体系中能够一步生成苯并呋喃取代的羟基丁烯内酯类化合物。作者认为钴、二氧化碳和炔烃形成的五元环中，与钴相连的碳原子可以对酰基进行亲核进攻，进而实现酰基的迁移过程。该催化体系实现了无外加金属还原剂的条件下，使用二氧化碳作为碳源，光照条件下进行炔烃氢和碳羧化反应，并成功构建了多种生物活性的杂环骨架结构，为二氧化碳在合成中的利用提供了一种新的环境友好的方法（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5257）。

（3）利用封闭式微型管路反应器在可见光条件下使用乙烷作为乙基化试剂

吴杰博士课题组最近发现，在可见光的诱导下，反应使用Mes-Arc+ClO4-作为光催化剂，5 mol% HCl作为氢转移（hydrogen atom transfer, HAT）催化剂，在SFMT管路内可以实现乙烷与缺电子烯烃的乙基化反应（Angew. Chem. Int. Ed.,2018, DOI: 10.1002/anie.201804844）。乙烷的C-H键键能为101.1 kcal/mol，属于非常不活泼的C-H键。Mes-Arc+ClO4-被可见光激发以后成为强氧化剂(E1/2(cat*/cat•) = +2.06 V vs SCE)，可以将Cl-氧化成氯自由基(Eox(Cl-/Cl•) = +2.03 V vs SCE)。而氯自由基可以和乙烷发生HAT，形成乙基自由基和HCl。此时乙基自由基可以加成到缺电子烯烃，形成新的碳自由基。新形成的碳自由基可以将Mes-Arc•氧化再生Mes-Arc+，从而实现催化循环。该反应适用于各种取代的强缺电子烯烃，得到很高收率的乙基化产物（图5）。该反应实现了在无金属参与的条件下利用乙烷作为乙烯基试剂。反应和SFMT反应器非常匹配。传统反应装置很难实现在高压、光照条件下乙烷的转化。另外，HCl也非常容易挥发，而传统反应装置无法保证其一直处于溶液环境中。此反应所需时间比较长（24-48小时），所以也不适合连续流动合成反应器。而通过对SFMT反应器管路的放大，人们可以实现克量级规模产物的合成（图6）。形成的乙基化产物在药物合成中非常有用，比如其中一个产物通过三步高产率的转化，可以得到血小板聚集阻碍剂indobufen。

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图5. 光照条件下乙烷作为乙基化试剂

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图6. 乙烷作为乙基化试剂的合成应用

（三）可见光光照下实现C-H键活化

过渡金属催化惰性C-H键活化是近十几年来有机化学的研究热点，诸多具有惰性C-H键的化合物如芳香烃、烯烃等得以直接、高效地官能化。然而，这类反应一般需要较昂贵的金属，同时反应条件也较苛刻，发展无金属参与温和条件下C-H键活化的新策略引起有机化学家浓厚的兴趣。近年来，可见光诱导的催化C-H键活化取得了迅速的发展。由于在光照条件下反应能温和地形成C(sp3)自由基，光诱导催化在烷烃C(sp3)-H键活化方面具有得天独厚的发展前景。吴杰博士课题组致力于一系列有关可见光诱导的催化过程，通过不同的反应途径实现C(sp3)-H键活化。

（1）通过光致氧化还原实现C(sp3)-H键活化

该课题组采用一种有机分子[Acr+-Mes]ClO4作为光敏剂，实现了可见光诱导条件下烯丙基及苄基C(sp3)-H键的高效烷基化。反应仅需要5 mol%或1.25 mol%的有机光敏剂，以蓝色LED灯为光源（λmax = 475 nm），在常温条件下实现了原子经济性的高效转化。该反应具有极广的底物适用范围，四取代、三取代及二取代的脂肪链式或环状烯烃都表现出较好的反应性，能与不同结构的双氰基烯烃、双羰基烯烃以及1,1-双氰基-1,3-二烯烃反应，以良好及优秀的收率得到相应的烯丙基化产物（图7）。此外，该反应中C(sp3)-H键底物还可以拓展至苄基芳香烃，不管是富电子芳香烃还是缺电子芳香烃，都能选择性实现苄位C(sp3)-H键的直接烷基化。在机理探索方面，他们通过一系列条件控制实验、荧光淬灭实验以及量子化学计算，充分证明了反应经过烯基或芳基自由基正离子去质子的关键步骤，所形成的烯丙基或苄基自由基是反应得以顺利进行的关键中间体（图8）。利用连续流动反应器，该反应能在更短的反应时间内实现克量级规模的合成。该反应首次实现了可见光促进下无金属参与的惰性烯丙基及苄基C(sp3)-H键的高效烷基化，具有重要的合成应用价值（Chem. Sci., 2017, 8, 4654）。

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图7. 烯丙基及苄基C(sp3)-H键烷基化底物的适用范围

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图8. 烯丙基及苄基C(sp3)-H键烷基化的机理

（2）通过直接氢原子转移光催化剂实现C(sp3)-H键活化

氢原子转移（HAT）策略广泛用于光诱导的催化体系中，可以在不受氧化还原电位限制的情况下活化底物实现C-H键活化。直接HAT光诱导催化策略是基于光催化剂直接通过HAT过程来攫取底物上的氢原子，随后与生成的中间体反向氢原子转移（RHAT）完成催化循环。非直接HAT光诱导催化策略是光催化剂被光照激发后，通过单电子氧化还原或者能量传递的方法来激活另外一种HAT催化剂，随后进行HAT过程。对比两种催化模式，直接HAT诱导光催化策略更具有经济性，因为光催化剂本身又作为HAT催化剂，不需要外加HAT催化剂。直接HAT诱导光催化可以高效地实现C-H键官能化，例如烷基化、乙烯基化、炔基化、氰基化、甲酰化、羧基化、卤代和氧化（图9a）。然而，该领域最大的瓶颈是能够实现直接HAT过程的光催化剂非常有限，仅限于二苯甲酮类、醌类（例如蒽醌）、多金属氧酸盐（例如四丁基仲钨酸盐(TBADT)）和其它个别催化体系如铀酰阳离子（UO2(NO3)2）（图9b），并且这些催化剂各自具有一定的缺陷。

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图9. 直接HAT光催化活化C-H键

吴杰博士课题组研究发现，曙红Y（eosin Y）可以作为理想的直接HAT光催化剂。曙红Y是一种广泛应用、价格低廉、适用于可见光范围内的单电子转移非金属光催化剂，在此之前尚未报道任何有关曙红Y作为HAT催化剂的实例。他们推测，曙红Y拥有与醌相似性的结构，在吸收光子后，受激发的曙红Y分子可能像蒽醌一样通过直接氢原子转移的过程来实现C-H键的活化。通过反应条件的筛选，白色LED照射下，反应以2 mol％的曙红Y作为催化剂，反应温度为60 ℃，丙酮作为溶剂的条件下，实现了醚α位C(sp3)-H键与缺电子烯烃的烷基化反应。如图10所示，该反应具有非常广的底物适用性，如醚、硫醚、脂肪族酰胺、醇、醛、烯丙基或苄基类底物；该方法还可以直接烷基化不活泼的烷烃（如环己烷），但收率较低；针对具有多个反应位点的底物，该反应具有较好的选择性。同时，该反应还适用于各类缺电子烯烃，包括丙烯醛酮、丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基砜、硝基乙烯和烯基吡啶化合物。该反应具有良好的适用性，均归因于HAT过程，克服了单电子转移过程（SET）中氧化还原电势的限制。作者利用连续流动反应器实现了烷基化克量级规模的合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8514）。

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图10. 曙红Y作为直接HAT光催化剂C-H键甲基化的底物适用范围

作者考察了曙红Y催化剂在光照HAT反应中的存在形式和反应机理，通过一系列的控制实验，证明了中性曙红Y是活性催化剂。不同于以往曙红Y作为单电子氧化还原光催化剂的模式，其阴离子形式是基于SET的氧化还原催化循环的活性催化剂，而中性曙红Y被认为是无活性的。他们还通过氧化还原电势分析、荧光淬灭研究和瞬态光谱证明了其活化过程是HAT反应过程。

（3）通过间接氢原子转移光催化剂实现C(sp3)-H键活化

最近，该课题组发现，当反应以5 mol% HCl作为间接氢转移催化剂，2 mol%的Mes-Arc+ClO4-作为光催化剂，在SFMT管道内可以实现无金属参与不活泼C(sp3)-H键与缺电子烯烃的加成反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12661）。该方法的底物适用范围非常广，可以应用于普通的烷烃、醚、脂肪族酰胺、醇、醛、缺电子的苄基以及硼酸酯等底物直接的C(sp3)-H键烷基化反应。通过最多三步过程，该反应的反应产物可以转化为具有生物活性的药物中间体、药物活性分子及其衍生物（图11）。

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