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国产创新药迎来黄金发展期,"中国新”逐鹿“全球新”| 医疗创新系列报道

作者:动脉网

今年是新中国成立70周年。在国庆前夕,动脉网特别策划“医疗创新系列报道”,通过我们对医疗各领域新技术新产品的报道梳理,试图还原医疗产业在国家倡导自主创新大背景下所取得的成就。

过去的五年是中国创新药蓬勃发展的五年,2018年药审中心批准了9个国产1类创新药,创历史新高。近年来批准的国产创新药中不乏代表性产品,如紧随世界步伐的三款国产PD-1单抗,中国首发全球新药罗沙司他,中国自主研发的First in Class药物本维莫德等。这些都是国内创新药企业不懈努力的关键成果。

除了创新药行业自身的努力,政策加资本打造的中国创新药新环境更是起到了关键性的辅助作用。

从国家政策层面,国家机关连续发文,为创新药产业发展打下政策基础;从资本市场方面,港股和科创板的接连开放为国内的创新药企业带来了更多的资金来源;从国际接轨方面,中国加入ICH直接将中国的创新药行业与国际串联,将国产创新药带到了更大的舞台上。

政策先行,三驾马车驱动创新药行业发展

44号文以来国家有关促进创新药发展的主要政策

2015年8月,国务院印发的国发〔2015〕44号《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称44号文)正式拉开了国内创新药监管改革的大幕。44号文之后,厅字〔2017〕42号《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称42号文)再一次对44号文中提到的内容进行了强调,尤其突出了“促进药品创新和仿制药发展”、“改革临床试验管理”、“加快上市审评审批”、“加强药品医疗器械全生命周期管理”等几个要点。

如今回头看来,44号文和42号文在近几年的创新药相关政策中,起到了统领全局的作用。两份文件中提到的几大要点,都在经过几年的验证后,最终加入了2019年最新修订的《药品管理法》,成为正式的法律法规。

除了从概念上强调鼓励创新药行业发展之外,在近几年的医药新政中,临床审批加速、药品审评审批加速和药品上市许可持有人制度可以称得上的相关部门用实际行动促进行业发展的三驾马车。

1.临床审批加速:从18个月到2个月

在默示许可制度出台之前,从开始申报到最后拿到批件,临床试验审批一般要18个月左右。而这个时间,在澳大利亚是5天,美国、韩国是1个月,新加坡是1—2个月,欧盟是3个月,印度、俄罗斯是3—4个月。

更大的问题在于,这18个月的时间中,实际审批的时间大概就只有两个月,其余时间都花在各种不必要的流程中。报药审中心审批之前,先要报省局审核;报到药审中心之后还要排队,短则数月,长则一年;审评之后还不能直接上临床,药审中心的审评报告要转到注册司审查,注册司审查之后批件还要转到省局走内部程序,几经周转到了企业手上,又耽误了几个月时间。所以临床试验审批一直是我国创新药企业长期以来心头的痛。

44号文发布后,CFDA(现NMPA)积极响应,并迅速在2015年底出台了《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》。《公告》中将仿制药的生物等效性试验由审批制改为备案制,首先在仿制药上进行临床试验审批提速的尝试。

2018年7月27日,药审中心发布2018第50号文件《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(以下简称50号文)。50号文正式说明:自受理缴费之日起60日内,未收到药审中心否定或质疑意见的,申请人可以按照提交的方案开展临床试验。

不仅政策上跟进迅速,药审中心在执行上也毫不含糊。2018年11月5日,CDE官网主页热点栏目中,增加了“临床试验默示许可公示”一栏,并在当日公布了8个获默许的受理号。此时距50号文发布才刚刚过去了三个多月的时间。我国的临床试验申报程序正式进入默示许可时代。

默示许可从制度层面上大刀阔斧的砍掉了此前冗余的审批流程。药审中心在收到申报资料后5日内完成形式审查。符合要求或按照规定补正后符合要求的,发出受理通知书。再加上受理后的60天许可,一项申请材料齐全的临床试验,从申报到开展临床试验只需要65天的时间,比此前的审批速度加快了一年半。自默示许可公示栏开启后,已经有1040个临床试验以默示许可的方式通过审批。临床实验审批加速卓有成效。

2.上市审批加速:消化积压批件,创建优先审评机制

2015年9月,等待审评审批的药品注册申请达到了近22000件的高峰。国务院的44号文在这时看准时机,拍到了不断上升的曲线顶端。在政策推动下,国家食药监也在年底发布了更具体的政策指向,要求对八大类药品实现单独排队,加快审评审批。

排队等待审评审批的注册申请数量变化情况

新政之下,药审中心开始加速消化此前积压的大量药品申请,到2017年12月,待审数量已经从22000锐减到4000件,初步完成了44号文中国务院提出的工作目标。

NDA审评用时逐年变化

同时,药品审批的平均时长也得到了极大的压缩。2017年的药品NDA审评时长中位数已经缩短到了180天左右,而这一数字在2013年是400天以上。

2017年12月,CFDA发布《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》,在其中再次对整体药品优先审评的落地方式进行了明确的说明,包括优先审评审批范围、优先审评审批程序和工作要求等落地过程中的关键问题,并对审评流程进行了明确的时间规定,保证优先审评审批工作高效有序进行。

临床试验审批加速和药品审评审批加速共同推动了药品全流程审批加速,让创新药不再苦于缓慢的审评审批效率。这对于本就研发投入大,耗时长的创新药行业来说,无疑是一针强心剂。加速审评还意味着创新药企业可以更多的开展国际多中心试验。以往因为国内审批缓慢造成的国内外时间差已经不复存在。

3.药品上市许可持有人制度:明确责任主体,鼓励技术创新

在2015年修订的《药品管理法》中,药品注册制度仍然是上市许可与生产许可相结合。也就是说,药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业。没有生产能力的企业和机构从基本条件上就无法获得药品批准文号,技术创新无法与最终市场收益直接挂钩,影响基础研发者们的积极性。

于是在2016年的5月26日,国务院办公厅发布《药品上市许可持有人制度试点方案》。《方案》要求在10个省(市)开展药品上市许可持有人制度试点,并对持有人的义务与责任、受托生产企业的义务与责任、及监管方式进行了全面的规定。

《方案》中提到,药品上市许可持有人可以“委托药品生产企业生产”,也可以“委托药品经营企业经营”。上市许可持有人只需要在药品的生产流通过程中进行监督,并保证药品的可追溯就可以了。这一制度彻底打破了我国此前研产销一体化的僵硬格局,让各个环节上的企业可以进行自由组合,各尽其职,提升药物创新效率。

药品上市持有人制度是我国医药产业发展的关键制度逻辑。第一,基础研发者们可以以持有人身份享有技术创新所带来的最终市场收益,有利于鼓励其积极研发;第二,明确了上市药品造成人身损害后的责任承担对象,促使持有人持续、主动关注上市药品的安全有效性;第三,赋予了持有人委托生产的权力,引导盘活闲置生产线、减少重复投产,提高我国医药制造业的产能利用率。

药品上市持有人制度的推行同时也催生了我国的CRO(合同定制研发)、CMO(合同定制生产)、CDMO(合同研发生产服务)等药品产业链上的特化角色。在药品生产流程中有专能的研发者可以在掌控核心竞争力的同时,借助CXO企业的力量进行研发、生产和药品上市,自己作为药品上市许可持有人最终获益。

与国际接轨,把国外的好药引进来

2017年6月1日,国际人用药品注册技术协调会(ICH)通过了CFDA的的申请,CFDA成为ICH正式成员。仅仅1年之后,在2018年第一次ICH会议中,国家药监局又当选为ICH管理委员会成员。

加入ICH,是国内医药行业发展的大势所趋,是国内医药管理的重要拐点,同时也标志着国内的药品管理体系获得了国际范围的认可。

加入ICH之后,国家引进进口原研药的效率大幅提升。2018年药审中心审评通过的新药有106个,其中67个进口原研药。

2018年7月6日,国家药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》,允许将境外临床试验数据用于中国药品注册申请的资料。这一指导原则为后续的境外新药引进打下了良好的政策基础。

2018年10月,国家药监局和卫健委发布《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》。在国外企业主观能动性差的情况下,国家药监局选择了主动出击,邀请这些新特药进入中国市场。

随后CDE先后公布了两批临床急需的境外新药,第一批40个,第二批26个。对于这些临床急需的药品,药监局设立了专门通道开展审评,并且在审评过程中不需要在国内进行的临床试验资料,只提供境外取得的研究资料和不存在人种差异的支持性材料即可。药审中心在时间上也做出了具体的承诺,在受理后6个月内完成技术审评。

加入ICH的好处已经逐步显现。国内的各项标准都对标国际标准,临床数据,生产标准与国际标准互通。国外的新特药可以在临床数据互认之后以更便捷的方式进入中国市场,而国内的新药产品也将以国际标准获批,有利于其走上国际化之路。

但是国内的医药行业同样也不得不面对ICH标准对中国市场提出的挑战。我国的医药产业长期以来存在着大量的低水平重复和创新不足的情况。加入ICH之后,中国的制药产业不得不进入全球格局中参与竞争。药监局先后邀请两批境外新药加速审批入境,也进一步加速了国内医药市场的国际化进程。而在国际范围的竞争中,国内的创新药企业只有以全球市场为目标,打造全球新的新药产品,才有未来的出路。

逐渐国际化,中国创新药走出国门

在中国药品市场逐步国际化的过程中,国产创新药也不负国家的期望,逐渐在国际市场上崭露头角。早在2012年,我国的First in Class新药本维莫德就与GSK达成交易,将其海外权益以最高2.3亿美元授权给GSK。

2015年9月,恒瑞医药卡瑞丽珠单抗的海外权益被美国Incyte公司以最高8亿美金收入囊中。而就在这笔交易余温尚未散去之时,信达生物又与跨国药企礼来达成了三个肿瘤免疫治疗双抗药物的全球开发合作协议,里程碑付款总金额超过10亿美元。

在中国创新药的出海路上,美国FDA已经表现出了接纳的态度。FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在参加美国癌症研究协会年会(AACR)时表示,只要临床数据的质量足够好,FDA愿意接受仅基于中国临床数据的上市申请。并且FDA欢迎成本较低的PD-1/PD-L1抑制剂进在美国上市。

而国外的媒体和咨询行业也已经开始关注中国迅速增长的创新药产业,甚至已经出现了Chinabio today这样专注于中国生物医药市场的媒体平台。全球知名的咨询公司麦肯锡正在密切关注中国的生物制药行业,并发表对中国生物制药产业的洞察,认为中国的生物制药产业已经准备好变革。

英国的经济学报则发表了题为《中国医药行业正在成长》的文章,文中以百济神州为例,称中国的医药行业为冉冉升起的新星。

新政之下,国内创新药开始加速发展

2014年以来药监局批准的国产1类创新药

过去的五年是中国创新药产业加速发展的五年。尤其在2018年,CDE共批准了9款国产创新药进入市场,创历史新高。国家的政策在这些新药的获批中起到了辅助作用,但是更重要的还是坚持创新研发的中国创新药企业。

这些国内企业已经形成了国际医药行业的一股新势力,让中国的创新药产业从跟跑到并行,未来还将继续发力,冲入领军行列。

1. 君实生物、信达生物:国产PD-1双雄

2018年6月15日,CFDA批准百时美施贵宝的欧狄沃(纳武利尤单抗)上市,成为国内首个获批上市的PD-1单抗。一个月之后,7月25日,CFDA又批准默沙东的可瑞达(帕博利珠单抗)上市,肿瘤免疫治疗正式进入国内临床。

欧狄沃和可瑞达在国内上市之后,整体价格比国外市场有所降低。非小细胞肺癌患者使用欧狄沃的治疗费用约为36万/年,黑色素瘤患者使用可瑞达约为19万/年。但是这样的价格对于国内患者的经济能力而言,仍然压力较大。于是物美价廉的国产PD-1单抗就成了患者们翘首以盼的产品。

药监局没让患者等太久。2018年12月17日,君实生物的拓益(特瑞普利单抗)上市,成为第一个获批上市的国产PD-1单抗。紧接着在10天之后,信达生物的达伯舒(信迪利单抗)也获批上市,肿瘤免疫治疗国产时代正式开启。按照赠药计划,恶性黑色素瘤患者使用拓益的治疗费用只需93600元/年,还不到可瑞达价格的一半。非霍奇金淋巴瘤患者使用达伯舒的治疗费用也只需要17万/年。

在2019年的年中报中,君实生物的拓益在2月底开售之后,共获得了3.03亿元的总销售额;信达生物3月中旬开售的达伯舒更是在三个多月的时间内卖出了3.32亿元。在国内不断增长的PD-1市场中,国产PD-1已经逐渐具备了与进口产品分庭抗礼的能力。如今恒瑞医药的PD-1单抗艾立妥(卡瑞利珠单抗)也加入战局,针对适应症和联合用药的PD-1下半场已经开始。我们也希望看到国产的PD-1单抗能在未来的发展中带给我们更多的惊喜。

2.恒瑞医药:专注创新药的中国巨头

说到恒瑞医药,很多人想到的是以肿瘤药、麻醉药品、造影剂、特色输液为主要产品的传统国内药企巨头。但其实,恒瑞医药从诞生的哪天起,骨子里就刻上了创新的基因。

艾瑞昔布是一款2011年获批的国家一类新药,用于缓解骨关节炎的疼痛症状。恒瑞医药早在1999年就开始了相关的研究,2002年进入临床一期,被科技部列入国家“863 计划。虽然随后的销售情况一般,但是艾瑞昔布对恒瑞医药来说,其代表意义远大于实际的经济价值。艾瑞昔布的获批代表着恒瑞医药作为创新药企业的研发能力。

2014年11月,甲磺酸阿帕替尼片获批上市,正式将恒瑞医药的研发能力推到了国际水平上。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌标准化治疗失败后,疗效最好的单药。当年6月,该药的临床研究被美国临床肿瘤学会(ASCO)选作大会报告,这也是中国创新药研究第一次在全球顶级学术会议上作大会报告,第一次入选该年会优秀研究。

恒瑞医药的2018年年报中显示,阿帕替尼的年销量达到了17.41亿元,是恒瑞医药销量最高的产品,占其总营收的10%。同时恒瑞医药还在积极布局阿帕替尼的适应症拓展,在肺癌、乳腺癌、联合免疫疗法等方面都成功的找到了自己的定位,并正在积极推进临床研究。

在阿帕替尼之后,恒瑞医药又有马来酸吡咯替尼和卡瑞利珠单抗相继上市。前者是用于乳腺癌的1.1类新药,后者则是第三款获批的国产PD-1单抗。除了已上市的产品之外,恒瑞医药的研发管线中,已经进入临床阶段的还有接近30种产品。“中国医药第一股”正在创新研发的海洋上乘风破浪。

3.贝达药业:开启国产EGFR靶向药时代

2010年,进口靶向药阿斯利康EGFR激酶抑制剂(TKI)吉非替尼(易瑞沙)在国内上市,但是极其昂贵的价格让大多数患者望而却步。

贝达药业的盐酸埃克替尼,是我国自主研发的首个小分子靶向抗癌药。埃克替尼的Ⅲ期临床试验ICOGEN是全球第一个激酶抑制剂互为对照的注册Ⅲ期临床试验,对照药正是阿斯利康的吉非替尼。

当时几乎全国最好的肿瘤医院都参与了这一试验,PI(主要研究者)由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士担任,Co-PI(合作研究者)由中山大学附属肿瘤医院张力教授担任,医科院肿瘤医院石远凯教授任专家委员会主任委员。全国包括北京、上海、广州、南京、杭州、长沙、西安、重庆、长春等9个城市27家医院参与多中心试验。试验总入组晚期非小细胞肺癌患者400人,历经10个月后在2009年11月13日完成,剔除一例不合格患者后入组总人数399人。埃克替尼组200人,吉非替尼组199人。

2010年5月,ICOGEN试验的开盲结果在杭州进行,这是一个令贝达研发团队和临床试验机构异常紧张的时刻。一旦结果不理想,不仅意味着贝达药业近十年的研究心血付诸东流,也意味着投资人、企业、国家的巨大投资打了水漂。

令人兴奋的是,最后的开盲结果显示,埃克替尼具有很好的临床效果,二、三线治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效和吉非替尼相当,不良反应更少。无进展生存期(PFS)埃克替尼为4.6月,吉非替尼为3.4月,没有显著的统计学差异。总不良事件统计为60.5%,吉非替尼为70.4%,埃克替尼的安全性更好、患者耐受度更佳。

埃克替尼的上市创造了几个第一:全球第一个激酶抑制剂(TKI)互为对照的注册Ⅲ期临床试验;亚洲第一个激酶抑制剂(TKI)靶向抗癌药;中国第一个有自主知识产权的小分子抗癌药;在中国第一次采用进口专利药做头对头双盲对照的Ⅲ期临床试验。埃克替尼在中国以及全世界肿瘤界获得非常大的关注,不仅在疗效上做到了Me-too,还在不良反应上做到了Me-better。而贝达药业也借此跻身国内创新药研发前列,成为国产创新药的一股新势力。

4.天士力生物:国产三代溶栓药缔造者

天士力生物出品的普佑克是全球唯一上市的CHO细胞表达的尿激酶原产品,通过基因工程方法构建的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达获得,用于治疗急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治疗,属于第三代溶栓制剂。主要通过激活纤维蛋白表面的纤溶酶原而发挥选择性溶栓作用,目前已进入多个心血管疾病临床用药指南。

目前市场中溶栓治疗的主流药物为阿替普酶和尿激酶,主要在不具备PCI手术条件的医院中使用。普佑克作为三代溶栓药的代表,具备纤维蛋白特异性并且无抗原和过敏反应,IV期临床2088例数据结果表明,该药对急性心肌梗死病人血管开通率达到85.2%,药物相关的颅内出血发生率仅为0.19%,而且半衰期达到114分钟,综合性价比高。

2017年,普佑克通过人社部价格谈判,降价11.5%,进入国家医保目录,医保支付价为1020元/支。2016年普佑克销售额为0.38亿人民币,2017年销售额为0.99亿,增长迅猛。普佑克进入医保后,成为溶栓主导产品,刺激2018年销售额继续大幅度增长。2018年普佑克销量突破2.2亿元,相比2017年增长129.58%。

天士力生物在今年6月向港交所递交了上市申请,14条研发管线主要集中在心脑血管疾病、肿瘤领域和消化代谢领域。在研的管线中,普佑克的缺血性脑卒中适应症Ⅲ期临床进展顺利,急性肺栓塞适应症也已经进入Ⅱ期临床阶段。未来的天士力生物仍有更多值得期待的新发展。

5.微芯生物:科创板上市二次爆红

2019年7月17日上午,有媒体发布报道,微芯生物或将“被撤回”。然而当天下午,证监会就公布了微芯生物获批上市的消息,谣言不攻自破。微芯生物登陆科创板的发行价20.43元/股。到了8月12日上市的那天,开盘股价就暴涨至125元/股,较发行价上涨512%。这样的大起大落把微芯生物瞬间推上了风口浪尖。

微芯生物的西达本胺其实早在2014年就已经获批上市,用于治疗外周T细胞淋巴瘤。但是由于获批的适应症范围太小,一直没有掀起关注热潮。西达本胺是一种HDAC抑制剂,目前全球全球仅3家企业在生产同类药物,其中两家在美国,每月治疗费用分别为28万元人民币和14万元人民币。而相比之下,西达本胺每月费用为2万多元人民币,价格只相当于国外费用的十分之一。

微芯生物始终在推进西达本胺的进一步研究,尝试拓展西达本胺的适应症范围,并且已经取得了一定的成效。西达本胺的乳腺癌适应症已经申报,并被列入优先审评审批。有关非小细胞肺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床试验也在稳步扩展中。

除此之外,微芯生物还有西格列他钠、西奥罗尼等7款产品在研。在科创板上市募集的资金大多都用于进一步推进相关产品的研发进程。未来微芯生物也会持续创新,以拯救健康为己任。致力于为患者提供安全、优效、可承受的创新机制的治疗药物。

6.珐博进中国:罗沙司它成为首个全球研发中国首发的1.1类新药

2018年12月18日,罗沙司他在中国率先获批上市,用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。2019年8月20日,罗沙司他在中国收获全球第二个适应症,将非透析的慢性肾性贫血(NDD-CKD)也纳入其适应症范围。罗沙司他在中国率先上市,标志着我国首次在First in Class新药上走到世界前列。

罗沙司他的临床前研究主要在国外完成,但是其研发厂商珐博进早在2010年就在国内开启了Ⅰ期临床试验,并在2011年成立了珐博进中国,并在中国建厂生产相应的药品。2017年底,罗沙司他被列入优先审评。

2019年7月25日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)背靠背在线发表两篇关于肾性贫血创新药罗沙司他的研究论著,公布其在中国的两项 III 期临床试验结果;并配发国际知名肾病专家述评。这是 NEJM 首次发表由中国内地医生作为第一和通讯作者的新药 III 期临床试验,也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。

在慢性肾病(CKD)4-5期患者中有超过50%的人有贫血症状,透析患者中更有60-90%的患者患有不同程度的贫血。长期以来,临床上一直用“促红素”+“补铁剂”的组合拳来管理慢性肾病患者的贫血问题,但收效一般。罗沙司他通过单一口服药就可以解决这一临床难题,将有机会革新慢性肾病贫血的治疗方式。

7.文丰天济:中国第一个“全球新”的皮肤科新药

2019年5月31日,本维莫德获批上市,用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病。这款我国自主研发的First in Class皮肤科新药在经过了20年的长征之后,终于结出了一颗重磅果实。

银屑病常用的外用治疗主要为糖皮质激素和维生素D3衍生物,但是激素类药物有易反复和副作用的问题。所以以卡泊三醇为代表的维生素D3药物已经成为治疗银屑病的一线用药,是非激素外用药物的“金标准”。

本维莫德的Ⅲ期临床试验结果表明,本维莫德与卡泊三醇相比,具有相同甚至更高的疗效。本维莫德同样具有起效快、作用持久、停药后复发率低、安全性高等显著优势,并且未见系统性不良反应。也就是说,本维莫德很有可能可以取代卡泊三醇成为银屑病治疗中的“新标准”。

本维莫德从8月26日的首单之后,市场反馈非常积极。尽管496元1支的价格略显昂贵,但是整体销售仍然处于供不应求的情况中。本维莫德目前主要的销售方式是通过医院医生处方,患者前往DTP药房进行购药。文丰天济未来也会扩大完善销售队伍,让更多的患者尽早用上中国制造的全球新药。

8.康希诺生物:国产疫苗之光

康希诺生物的埃博拉疫苗Ad5-EBOV于2017年10月获得NMPA新药申请批准,可作为应急使用及国家储备。与跨国企业的竞争产品相比,该产品展示出更佳的稳定性且不需要超低温储存条件。

康希诺生物的埃博拉疫苗采用了国际先进的复制缺陷型病毒载体技术和无血清高密度悬浮培养技术,可同时激发人体细胞免疫和体液免疫,在保证安全性的同时,还具备良好的免疫原性。此外,该疫苗还突破了病毒载体疫苗冻干制剂的技术瓶颈。特别是在非洲等高温地区进行运输和使用时,具备更加突出的优势。

除了埃博拉疫苗之外,康希诺生物还立足于五大核心技术平台,发展了14条在研产品管线,覆盖包括肺炎、结核病、埃博拉病毒病、脑膜炎、百白破、宫颈癌等一系列疾病。

3月28日,康希诺在香港联交所主板正式上市。这起IPO,意味着康希诺生物作为“港股第一疫苗股”正式登陆资本市场。在国产疫苗行业问题频发的局面下,康希诺生物无疑是国产疫苗行业的一盏明灯,为中国疫苗行业书写新的篇章。

文 | 郝翰

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