齐聚中西，胎儿医学锦绣未来—第九届中国胎儿大会第二天精彩回顾

（文章转载于“一妇婴胎儿医学科及产前诊断中心”公众号，原创：胎儿医学科）

第九届胎儿医学大会第二天的大会可谓精彩纷呈，不容错过。全程座无虚席，大会持续升温。为了更高效地交流，会议特地开设了“超声和宫内治疗专场”和“遗传专场”，处处有辩论，时时有掌声，会议进入白热化阶段，众学者屏息凝神，生怕错过精彩内容。

产前超声与宫内治疗专场

“超声小结构异常的产前诊断及咨询”专题延续了本次胎儿医学大会“过度治疗”的主题，通过系统回顾分析既有的循证医学证据，解答当下产前“过度医疗”的常见问题。

长久以来，超声多谱勒血流一直是评估胎儿宫内状况的重要检测手段。来自霍华德大学医学院妇产科的Atkins Kristin教授深入浅出地向我们介绍了子宫动脉、大脑中动脉、脐动脉、脐静脉及静脉导管的测量及其在正常胎儿中的表现，并进一步分析了各血流频谱分别在胎儿贫血、FGR、胎儿水肿以及在单绒双羊双胎常见并发症等疾病诊治中的应用。Atkins Kristin教授认为多谱勒在胎儿疾病的诊疗及随访中是一项非常有用的工具，能同时反应母体、胎盘及胎儿的正常和病理发展情况。

大脑中动脉是胎儿多普勒超声的常见检测血管，但如何更好的应用和解读呢？中山大学附属第一医院的谢红宁教授根据ISUOG指南讲述了胎儿大脑中动脉血流频谱检测规范。谢教授着重讲述大脑中动脉在胎儿宫内缺氧的各个阶段血流变化，必须结合脐动脉血流评估缺氧状况，而在胎儿中重度贫血预测，大脑中动脉作为首选。在监测FGR胎儿时，CPR小于1与胎儿预后不良严重相关，可作为产前监测补充指标，但CPR正常并不代表无宫内缺氧。大脑中动脉在胎儿心功能评估方面的作用，还需要进一步的研究，其价值有待证实。

针对本次大会的主题——过度医疗，南方医科大学的李胜利教授认为在产前超声诊断中，几乎在各个系统的疾病诊断中均存在过度诊断和过度解读的现象｡李教授从卵圆孔和动脉导管两方面，妙语连珠地讲述了胎儿心血管系统疾病中存在的过度诊断现象，认为不应当用卵圆孔的间距大于8毫米作为胎儿房间隔缺损的诊断标准，对于超声房间隔膨出瘤也不应作为胎儿超声心动图的一个产前超声诊断疾病，对于产科也不应该作为一个引产的疾病；对于胎儿卵圆孔早闭诊断需谨慎。在动脉导管方面认为，动脉导管瘤或动脉导管增宽预后都很好，不建议产前诊断；动脉导管早闭的早期诊断并适时终止妊娠，对患儿非常重要；而孤立的胎儿动脉导管缺如罕见，多伴有严重的先天性心脏病。

来自南京医科大学附属苏州医院的邓学东教授声情并茂地讲述了胎儿泌尿系统畸形产前过度诊断问题。他提出单纯的肾脏缺多数预后良好，胎儿肾积水如肾脏皮质的厚度大于五毫米，出生后肾脏功能往往正常；判断肾脏回声增强时超声医生主观性较强，应当将胎儿肾脏回声与肝脏或同孕周正常胎儿肾脏回声相比较，如出现胎儿肾脏皮质回声增强，还应观察肾脏体积、膀胱有无、羊水等综合判断，不能草率建议终止妊娠。从副肾动脉胚胎学基础讲述形成原因，认为副肾动脉大多是正常变异，产前超声不必提示。

超声对于脐带和胎盘也存在着过度诊断的问题。台湾大学医学院附属医院妇产科教授施景中教授通过对多篇文献的解读，脐带螺旋的程度与胎儿的预后不具有相关性。脐带盘绕指数不能全面反映脐带整体的螺旋状态，并对脐带盘绕指数测量的准确度提出质疑。脐带绕进不作为超声检查及报告内的常规内容。不管是否有脐带绕颈临床处理方式无差别，提出脐带绕颈3圈以上临床预后较差。当脐带绕颈3圈以上时可加强监测。胎盘分级程度判定具有一定主观性。与胎儿宫内状况及其预后无相关性。

来自湖北省妇幼保健院超声科陈欣林教授通过对多个病例图文并茂的解读，认为这些病例的问题比较多集中在胎儿神经系统、心血管系统及软指标问题，超声医师诊断不规范提示诊断模糊，临床医师不了解报告内涵解释有误，病人盲目终止妊娠；临床医师对超声诊断生疏出现了中间的差异，可能会造成不必要的妊娠结局处理；超声医师规范化培训交叉学科的培训很重要，亟待规范化，对每个出生缺陷的孩子需要有一个咨询团队讨论建议家庭选择避免盲目终止妊娠。

胎儿胼胝体缺失是产前咨询的常见情况。目前产前对于ACC的预后存在灰区，由于顾虑其潜在的神经系统风险，ACC的产前流产率高达90%～95%。本次大会特别邀请了来自复旦大学附属儿科医院神经外科的李昊教授，对ACC的诊治预后进行系统复习，为产前咨询提供循证证据。根据文献复习，约65%～88%的单纯性ACC预后良好。李昊教授强调，胎儿MRI有助于提高产前ACC检测的准确性、降低假阳性率，建议系统评估胎儿其他结构及遗传学异常，鉴于医生与患者对于胎儿ACC的预后预期存在差异，产前咨询时应予以充分的沟通。

来自广东省妇幼保健院的尹爱华教授详细解读了孤立性胎儿透明膈腔异常的产前咨询和处理方法。尹教授通过回顾本中心数据以及文献资料，处理了胎儿透明膈腔异常的临床诊治思路。她指出，目前产前透明膈腔的测量尚无参考数据，不能仅根据透明膈腔的偏大或偏小轻易终止妊娠。临床应结合胎儿超声及MRI等手段，选择恰当的产前筛查及诊断方案，必要时可组织多学科会诊为产前决策提供依据。由于产前对于视隔发育不良的诊断困难，出生后应由儿科、眼科等专科进一步评估明

来自北京大学附属第一医院的孙瑜教授针对孤立性胎儿肾脏回声增强的产前咨询和处理展开讨论。孙瑜教授结合循证资料及本中心临床数据，对肾脏回声增强的定义和诊断、病因及病理表现、预后及处理进行了系统的梳理。孙教授建议应对肾脏回声增强的胎儿进行系统超声评估，应注意评估胎儿肾脏大小、皮髓质分界、羊水量等情况，并提供恰当的遗传学检查（包括染色体微缺失/重复在内的胎儿染色体异常、单基因病等）。

来自南方医科大学南方医院的杨芳教授，讲解了孤立性胎儿足内翻的产前咨询和处理。杨芳教授强调孤立性的足内翻出生后可能消失，也有少部分可能合并神经发育迟缓等不良预后。孕期超声的评估及随访至关重要，如发现胎儿足内翻，应详细评估是否合并其他结构异常、羊水量异常等情况。她指出，应对孤立性足内翻进一步遗传学检查，以排查包括染色体微缺失/重复在内的胎儿染色体异常；出生后应于儿科专科进一步随访评估。

来自北京大学第三医院的魏瑗教授对孤立性胎儿股骨短小的咨询和处理进行了详细阐释。魏瑗教授梳理了胎儿股骨短小的临床诊疗思路。当股骨过短时，需考虑胎儿生长受限、染色体异常、骨骼发育异常、生理性股骨短小等可能。当考虑胎儿骨骼异常时，应首先区分致死性和非致死性，对非致死性骨骼异常应提供遗传学检查及遗传咨询。她还介绍了国家重点研发项目子课题胎儿骨骼系统疾病的进展情况，目前关于胎儿骨骼发育异常单基因致病的分子流行病学研究正在进行中。

本次大会还史无前例的邀请了两位律师参会，为大家提供与医学相关的法律知识普及。与会的医生们反响热烈、频频发问，提出工作中遇到的法律问题和困惑提出来，来自上海市康正律师事务所的童剑云律师和广东天梭律师事务所袁安律师从专业的角度一一作出了解答，一度将会议推向高潮。如何规避胎儿医学相关的法律风险，也是值得所有与会专家思考的问题。

在狼吞虎咽吃下中饭，胃还没来得及消化，下午的会议也紧锣密鼓地开始了！本次大会邀请了国内外宫内治疗领域的大咖，就复杂性双胎、先天性心脏病宫内治疗的咨询和处理娓娓道来，丝丝入扣。

上海市第一妇婴保健院的孙路明教授介绍了“双胎输血综合征激光治疗的术前咨询”。对双胎输血综合征术前的咨询需详细介绍其诊断方法、具体分期，影响预后的因素、手术的方案，并进行详细的母体健康状况评估。对病人可能面临的方案，包括终止妊娠、羊水减量、胎儿镜激光电凝、射频减胎等，需要权衡每一个选择的利弊。影响手术预后的因素包括疾病分期、术前心功能的评估、宫颈长度、手术难易程度和手术者的经验等，都需要与孕妇及家属充分沟通。术后需要注意随访近期结局和远期影响。

荷兰莱顿大学的Dick Oepkes介绍了“胎儿宫内输血前的咨询”。Dick教授播放了一段宫内输血的宣教视频，所有在他们的胎儿医学中心进行宫内输血的病人都可以通过网站反复观看该视频。他介绍了宫内输血的手术风险，并随访了手术病例的神经系统发育情况，结果发现95%以上的病例接近正常。因此宫内输血是治疗宫内贫血的有效手段。

加拿大西奈山医院妇产科母胎医学部的Tim Van Mieghem就“单绒单羊的妊娠处理和咨询”作了精彩的汇报。他从早期囊胚分裂相关问题、胎盘相关问题和脐带相关问题阐述了单绒单羊双胎特殊并发症的发生原因，探讨了早孕期绒毛膜性的判定方法、单绒单羊双胎并发症的妊娠风险和分娩时机。由于单绒单胎存在脐带缠绕，在孕晚期有随时胎死宫内的风险，做好病人的宣教和管理十分重要。

随后，Tim教授继续介绍了“胎儿脊髓脊膜膨出的产前咨询及处理”。Tim认为，孕期服用叶酸可以有效减少神经管缺陷的发生。在妊娠早期和妊娠中期都可以通过超声检查发现神经管缺陷病例，超声仍是脊髓脊膜膨出的产前诊断手段。随后，他通过视频展示了开放性胎儿手术治疗脊髓脊膜膨出的过程。相比较而言，胎儿镜下手术的耗时较长，胎膜早破和30周前早产的风险均高于开放性手术，目前并不属于常规治疗手段。

波士顿儿童医院的Wayne Tworetzky教授是胎儿宫内心脏治疗的先驱，积累了大量的胎儿心脏介入治疗病例，证实了胎儿心脏介入治疗在部分疾病中的积极作用。Wayne教授详细介绍了胎儿心脏病宫内介入治疗的指征。他认为，胎儿心脏手术可以解决的问题包括：打开或关闭心脏的孔洞，打开或替换心脏瓣膜，增多或减少肺血流，改变血流的方向等。但对于胎儿心肌疾病的治疗仍然是一项挑战。胎儿心脏干预的目的在于促进心室生长和功能。教授展示了胎儿主动脉狭窄和右心发育不良的治疗方法。他强调准确的诊断很重要，瓣膜狭窄经常会进展，需了解疾病进展的进程，并确保病人对秉承和预后有充分了解。胎儿的宫内治疗有结局不良的可能，务必要重视母体情况。

上海市儿童医学中心的张海波教授介绍了“胎儿左心及右心发育不良的外科手术治疗及结局”。新生儿先天性心脏病在新生儿的发生率在6‰-8‰，其中低出生体重儿中的发生率要高于正常体重的新生儿，这部分新生儿的死亡率也高达10%-20%。左心发育不良在先心病中手术难度较大，通常需要分三期完成，右心发育不良通常不需要分期手术，在国内发生率高于左心发育不良。随后张教授通过珍贵的图像资料详细讲解了手术过程。

复旦大学附属儿科医院的吴琳主任带来了“胎儿先心病的宫内介入治疗的尝试和思考”。吴教授介绍了先天性心脏病宫内治疗的三大指征，以期改善胎儿的预后。但胎儿先心病的宫内手术整体难度大，手术造成的宫内风险约11%，因此建议谨慎选择真正能从手术获益的胎儿进行手术。吴教授分享了肺动脉狭窄的右心发育不良病例的宫内治疗经验及随访情况。但究竟哪些病人能从手术中获益，仍需要国际多中心研究提供循证医学证据。胎儿肺动脉球囊成形术可能提高右心发育不良胎儿双心室修补的概率，平衡手术获益和风险，孕妇仍然是考虑的第一因素。

新华医院小儿心脏中心的陈笋教授分享了胎儿心脏病宫内干预的病例和思考。先天性心脏病占我国出生缺陷的首位，能进行双心室修补的多数效果相对较好。胎儿介入依赖于准确的超声诊断。胎儿期轻中度主动脉瓣狭窄常常难以判断，有时候需要间接通过左心大小等间接判断。陈教授随后进行了相关治疗病例的分享。

山东大学附属省立医院王谢桐教授如何咨询多胎妊娠（三胎以上）减胎的母胎获益及风险。多胎妊娠随着辅助生殖技术的开展逐年上升。若不减胎，早产及低出生体重儿的风险增加，围产儿发病率及死亡率增加。王教授介绍了多胎妊娠的种类及减胎方案的选择，手术指征，适应症、禁忌症。通过减胎，可减少母体妊娠期并发症（高血压/糖尿病等）的发生风险，也降低了早产/流产风险。对于选择减胎的病例，需告知减胎后全部妊娠丢失的可能。不能进行性别选择减胎。在完成大排畸之前，需告知保留胎儿有结构异常的可能。随后介绍了他们中心的减胎结局及术后处理，包括三绒三羊，双绒三羊，三绒四羊等。减胎需要非导向性的咨询和知情同意。王教授认为对于多胎中一胎染色体异常的病例，若没有减胎等后续宫内干预能力，对于多胎妊娠的羊水穿刺需慎之又慎。

产前遗传专场

专题6：全外显子/全基因组测序在孕前、产前及NICU中应用

杨亚平教授-全外显子测序在产前应用的指征及评价

来自美国贝勒医学院的杨亚平教授介绍了全外显子测序在产前诊断中的应用指征和评价。通过引用2018年国际产前诊断学会（ISPD），母婴医学会(SMFM)和围产期智力基金会(PQF)的联合声明，杨教授指出由于目前全外的验证数据不足，对WES用于产前诊断的优劣势的认识有限，暂不支持WES用于常规的产前诊断，仍需要进行前瞻性研究，积累数据以达成相关共识。同时杨教授介绍了现阶段WES应用于产前诊断的几个指征：常规产前检测结果阴性的样本；公认的实践指南认为可以同时与其他常规检测同时应用的情况；胎儿临床表型提示适于采用WES进行检测。杨教授还详细介绍了贝勒医学院产前外显子测序的应用情况，在贝勒医学院，总的WES产前诊断率可达32%，诊断率与胎儿受累的器官种类和数量相关，其中腭面部异常胎儿的诊断率最高，达46%。而产前WES的最大挑战是胎儿表型的比对。最后杨教授认为，基因芯片以及WES的联合应用有助于提高产前诊断的诊断率。

廖灿教授-产前外显子测序的实战经验

来自广州妇女儿童医院的廖灿教授带来了她们中心宝贵的产前WES的实战经验。通过对国内外WES产前诊断相关文献的回顾，廖教授指出由于病例入选标准和分析模式的差别，WES在产前诊断中的总体检出率相差很大，在不同系统畸形胎儿中的检出率也各不相同，数据显示检出率较高的受累系统主要为神经系统，心血管系统和骨骼系统。廖教授通过一个核心家系的WES Trio分析详尽地介绍了WES进行产前诊断的完整流程，从备受关注的数据分析过程，到数据家系验证，到产前诊断再到后续的随访预后。讲述了该中心通过数据分析，蛋白结构软件预测，结合实验室内部数据等流程，对一例外院产前WES报告进行的重新解读过程。最后还通过对一个家系的致病位点的误判进行纠正的过程，阐述了在WES产前诊断中基因型-表型关联的重要性。

Richard Choy教授-基因组测序在NT增厚胎儿产前诊断中的应用

来自香港中文大学的蔡光伟教授介绍了基因组测序在NT增厚胎儿产前诊断中的应用，蔡教授从产前基因芯片检测技术的局限性出发，讲述了产前WES可以明显提高NT增厚胎儿的诊断率。同时蔡教授介绍了基因组变异的各种类型，包括单核苷酸变异(SNV)，小的插入/缺失(InDels)，拷贝数变异(CNV)，染色体结构改变（易位，倒位和插入等）等。而芯片和WES都无法覆盖以上所有变异，蔡教授指出他们团队利用基因组测序可以实现对以上所有变异的检测，详细介绍了该技术的方法和流程，以及在NT增厚胎儿中的检测结果（达到了32%的诊断率）。蔡教授认为基因组测序可以替代核型，基因芯片和WES，用于产前诊断，并且有希望扩展至儿科的遗传检测。

周文浩教授-WES/WGS在NICU诊治中的应用

来自上海复旦儿科医院的周文浩教授带来了他们在NICU使用WES/WGS进行临床应用的宝贵经验。周教授指出NICU中多种疾病都与遗传因素相关，由于新生儿疾病的特殊性，诊断越早越有利于预后。周教授介绍了该中心不同检测模式下的诊断率，同时他们的数据显示，NICU新生儿的死亡时间分布与遗传疾病的类型相关。通过列举多个新生儿病例的检测结果，周教授讲述了新生儿表型多样性，复杂性，表型表现不完全等特点，论证了在NICU患儿快速诊断的重要性。最后周教授详细分享了该中心对新生儿/婴儿期遗传性癫痫队列的测序结果，并再一次强调了快速明确NICU患儿分子病因对临床决策的重要性。

王剑教授-向“冤假错案”说“不”

来自上海儿童医学中心的王剑教授带来了精彩讲座：向“冤假错案”说“不”。王教授认为数据质量控制和基因组变异解读质量控制是基因诊断质量控制的两大核心要点，同时做好这两点才能避免基因诊断中出现“冤假错案”。王教授一一举例阐述了在基因检测中碰到过的冤家错案：由于盲从于数据库，缺乏致病性变异识别能力，不熟悉基因所致疾病表型，不熟悉基因致病机理等等造成的各种“冤假错案”。为了尽量避免 “冤假错案”的出现，王教授建议在进行基因测序检测时同时使用两种分析流程体系，合作建立“中国人群”数据库，同时加强人员培训考核。

蔡光伟教授VS王剑教授-辩论：是否有必要把WGS应用到产前？

关于是否有必要把WGS应用到产前，来自香港中文大学的蔡光伟教授和来自儿童医学中心的王剑教授在会场展开了白热化的辩论，蔡教授作为正方辩手，首先绍了WGS技术，并且从检出所有基因组变异类型，所需样本量，检测周期，检测通量，费用等方面强调了WGS的优势，他指出采用WGS可以花最少的费用，检测周期得到最大的临床功效。

而王剑教授作为反方辩手进行了反驳，他认为，产前诊断主要针对致死致残性严重疾病，而加强版医学外显子完全有能力检出这类异常。现阶段大部分普通民众无法负担WGS，同时由于相关法律规定，实验室会报告大量VUS数据，而与此同时相关人员能力有限，专业人才队伍仍然不足，WES解读仍存在严重问题。因此王教授认为WGS技术缺乏前期基础研究依据，目前不宜盲目大规模推广。此外王教授还用数据说话，列举了卫生部NGS质量控制不合格数据来强调现阶段NGS数据解读中存在的问题。

蔡教授进一步指出WGS技术的优势是不可否认的，不能因为现在国内的技术，人员等各方面的限制而否定WGS技术。

另外现场气氛踊跃，出现了专家助攻，黄尚志教授支持反方，认为WGS决不能用于产前诊断，产检诊断是有病种限制的，WGS检测结果会有大量数据报告出来，导致孕妇焦虑。

何怡教授则支持正方意见，同意基因测序要控制好步伐，但是WGS用于产前诊断时可以将数据进行分步解读，在产前可以仅解读致病及可能致病性结果，在新生儿期如有需要再进行进一步解读。同时指出Tio模式的测序结果还可用于做携带者筛查。

最后段涛教授总结：目前上海的相关专家正准备出台上海产前诊断标准和专家共识和指南，预计年底之前出台，会将产前诊断中测序怎么做，针对何类病人以及报告内容等进行详细规范。这样以后才能规范地进行。

专题7: NIPT/NIPD

Mark Evans教授- NIPT的“狂热”: 错误的问题，正确的答案

来自美国纽约西奈山医院的国际胎儿医学与外科联合会、美国胎儿医学基金会主席Mark Evans 教授以诙谐幽默的方式向大家介绍了目前“NIPT的‘狂热’：错误的问题，正确的答案”。从防控遗传病的角度出发，从经济卫生学角度分别评估NIPT筛查方法和产前诊断方法，认为出生缺陷不只包括唐氏综合征，还有很多其他系统的异常，而遗传学的筛查检测的目的是提供更多的信息，而是否要做相关的检测的最终决定权在于父母本身。NIPT是一项出色的唐氏筛查技术，但是目前来讲用于普筛过于昂贵。病人过于相信NIPT的结果而放弃了CVS或羊水检测以检测出更多的遗传学异常。认为NIPT“可以检测出一切”而忽略了因为NT异常再进一步检测可以检测出更多问题的可能性，需要更深度的测序技术，而不是现在。对于提供这项检测技术的单位风险也很大，检测结果的不确定性对病人和医生的困扰是蔓延的。检测提供者错过异常的风险从来没有如此之高。给病人提供的知情同意从来没有如此之重要。独立的遗传学咨询并留有签名是对检测提供者和病人最好的保护手段。

Mahesh Choolani 教授-无创产前检测的适度咨询: “多少才算太多?”

来自新加坡国立大学妇产科系高级顾问Mahesh Choolani教授从出生缺陷的种类，组成和发病率出发，讨论了医生的职责，如何进行无创产前检测的适度咨询：“咨询到何种程度才算太多？”之后从12个方面详细讨论了咨询的方式：包括详细了解夫妻的妊娠意愿，当前检测技术的各种局限性，介入性检测的作用及风险，以及提供各种检测技术的检出率，假阴性率，假阳性率，阳性预测值等，以供孕妇做出正确的选择。

李金明教授-无创产前检测临床应用标准化

来自国家卫生健康委员会临床检验中心副主任兼临床分子与免疫室主任李金明教授给我们带来了“无创产前检测临床应用如何标准化”的话题，他从标准化与质量保证的关键环节，分子检测科研与临床应用之间的异同，临床有效性与临床预期用途，分析前标本采集的重要性，性能验证与性能确认以及结果报告与解释六个方面给我们进行了详细阐述。从每一个详细的细节让我们了解了实验室质量管理的“灵魂”，以及遗传咨询的流程，作为分子遗传咨询师应该了解的内容及NIPT遗传咨询的关键点。

梁德生教授-无创产前检测（NIPT）在染色体拷贝数变异中的应用及评价

来自中南大学医学遗传学研究中心的梁德生教授根据和贝瑞等多家中心合作得到的>200万例的临床实践中，给我们带来了他们得到的“无创产前检测（NIPT）在染色体拷贝数中的应用及评价”。梁教授从中心的NIPT在13/18/21三条染色体筛查阳性率，灵敏度，特异性，PPV，NPV出发，认为NIPT的灵敏度和特异性接近有创诊断水平，相较于血清学筛查是质的飞跃。但是近67%的临床表型相关的染色体异常被忽略，T21，T18，T13仅占产前诊断核型或芯片检出的全部染色体异常的1/3，因而从ISPD及ACMG的指南出发，认为鉴于临床上扩展NIPT检测范围的迫切性，极需要在较大数量患者队列的研究中得到数据支持。并介绍了来自中国的近十万名单胎妊娠女性人群回访，证实NIPTPlus可作为一线产前筛查方法。

许争峰教授-减少无创筛查假阴性及检测失败率－胎儿游离DNA富集技术

来自南京医科大学附属妇产医院副院长许争峰教授从技术角度出发，给我们带来了“减少无创筛查假阴性及检测失败率－胎儿游离DNA富集技术”。许教授从NIPS中存在的问题——假阴性，检测失败出发，分析了假阴性和检测失败的原因，提出了“胎儿游离DNA富集技术”。之后详细介绍了富集方法，通过建立不同片段大小区间，回顾性分析10，000例男性胎儿NIPS测序数据，建立了提高胎儿浓度的富集方法。最后通过1404例临床样本平行验证结果，认为与传统方法相比，富集方法可将胎儿浓度提高2倍左右，敏感性不变，特异性略微降低，但是富集方法的检测失败率显著降低（0.71%VS0.07%），也可以显著减少假阴性的发生（5/11，45%的假阴性可以被富集方法检出）。

徐湘民教授-用于单基因病无创诊断的游离DNA单分子标签检测技术：β-地中海贫血的应用评价

来自南方医科大学的医学遗传学教授徐湘民教授扩展了无创检测技术，将无创检测技术应用于单基因病-β-地中海贫血。首先介绍了无创单基因检测的技术挑战，之后详细介绍了技术流程及技术特点，以及如何去除噪音序列和分析方法，及技术特点。最后将该技术应用于β－地中海贫血检测，并对该技术进行了展望，认为对于已知位点高发单基因病，可以定制Panel进行检测，其容量可以达800个位点，可塑性强，灵敏度高，母血可直接用于检测胎儿基因型。

陈兢思主任VS贺权泽主任-辩论：NIPT检测中的意外发现(T21/T18/T13以外的非整倍体，性染色体异常及拷贝数变异)，应该常规报告吗？

专题最后进行了关于“NIPT检测中的意外发现（T21/18/13以外的非整倍体，性染色体异常及拷贝数变异），应该常规报告吗？”以来自于广医三院的陈兢思教授认为应该常规报告，主要基于以下三种原因：1，国家卫计委办公厅发布的文件认为对于目标疾病以外的其他异常高风险结果，产前诊断机构应当告知孕妇本人或其家属进行进一步咨询和诊断。2，因为有些无明显胎儿表型或胎儿表型不明显的染色体拷贝数异常可能会导致产后发病或死亡，如5p deletion, 22q11.2 deletion syndrome 等。3，疾病预防作用：可以起到早筛查，早诊断，早干预，对疾病预防起重要作用，并有助于降低出生缺陷的发生。因此，从疾病预防的角度，应该报告。当然NIPT筛查也可能带来一些不必要的有创性检测风险，也会增加病人的费用和心里负担，因此应该充分的知情同意，规范的应用和报告，专业的咨询报告和提供进一步诊断验证。

来自于苏州市立医院的贺权泽认为NIPT检测中的意外发现不应常规报告。他认为报与不报是我们在现有医疗水平下，面对高灵敏的检测结果所产生的困惑。依据何种原则，为患者提供哪些医疗服务。他从产前基因检测的原则和目标：分析有效性，临床准确性，临床实用性和伦理，法律以及社会影响四个方面有理有据的论证认为常规报告NIPT检测中的以为发现，所面临的临床困难，是高灵敏度，高特异度的基因检测技术，与有限医学知识之间，矛盾的具体表现（可检测但无法提供可预期的预后，以及有针对性的可靠的诊疗手段）。NIPT检测过程中的意外发现，以及由此引发的不可预知的风险，是仍须探索的领域。报告内容以检测的有效性，可急性，临床诊断的典型性，可评估的社会和家庭影响，以及可预期的预后为原则进行报告。

专题8： 产前CNV的检测、临床报告、咨询和处理

沈亦平教授-染色体拷贝数变异致病性评估的最新指南

来自美国波士顿儿童医学院遗传及基因组部的沈亦平教授介绍了“染色体拷贝数变异致病性评估的最新指南”。沈教授首先回顾了拷贝数诠释/变异分类旧的指南，他对比了拷贝数变异诠释/分类的主要原则，新旧指南稍有不同。新的指南是基于贝叶斯框架的变异致病性统一分类系统，运用数字化打分法，得出CNV变异的五种结果，新指南对不同变异的解读运用同样的原理，同样的方法，可达到很好的一致性，也可尽量避免人为的因素。接着他运用新的评估系统对解读较困难的几种CNV变异进行了解读，他指出对复杂变异的处理，建议报告最重要，最严重的变异。最后他总结到对于困难CNV的解读，我们需要在此方面积累经验，才能继续进步。

张秀慧教授-产前CNV报告－来自贝勒实验室的“规则”

来自美国贝勒医学院细胞遗传实验室的张秀慧教授为我们带来了：产前CNV报告-来自贝勒实验室的“规则”，关于贝勒医学院50年以来的经验，首先她介绍了贝勒医学院采用的芯片平台，经过长时间的临床应用，贝勒医学院采用了安捷伦的优化芯片，可检测大于1kb的CNV变异，并覆盖1700基因的外显子区域。接着她介绍了2例通过外显子靶向芯片检测出的病例，并通过一代测序得到明确诊断。最后她总结道，我们需要了解CMA检测的局限性，对嵌合及平衡易位，倒位等无法检测，对每个技术我们都要一分为二来看，明确合适的人群。

刘洪倩教授-应用CNV-seq对中国3429例羊水染色体的前瞻性分析

来自四川大学华西二附院的刘洪倩教授带来了她的团队在AJOG上发表的文章“应用CNV-seq对中国3429例羊水染色体的前瞻性分析”。为了回答CNV-seq作为一线方法用于产前的效能如何这一问题，刘教授团队选取了她院从2017年2-8月，穿刺指征为：高龄，血清学筛查高风险，超声软指标，自愿要求的病人共3429例，进行了CNV-seq的检测，最终检测出有临床致病意义的CNV51例，发生率1.48%，而VUS为1.43%，检测出10%以上嵌合体6例，并随访全部48例的VUS病例至出生后6个月。对比了核型结果，结合检测的准确率，她认为CNV-seq可作为一线产前诊断方法用于检出有临床意义的染色体变异。

邬玲仟教授-低密度全基因组测序技术在产前诊断中的应用（专家共识）

来自中南大学医学遗传学研究中心的邬玲仟教授为我们介绍了最新发表的“低密度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识”（以下称专家共识）。邬教授对此专家共识进行了详细解读： CNV-seq有通量高，兼容性好，样本量低，操作简便，检测范围广，可检测低比例嵌合等优点。接着她介绍了CNV-seq的适用范围与局限性：其适用范围与局限性均与其他芯片平台相似。而CNV-seq临床应用则建议与QF-PCR或STR分析联合应用。她强调到对检测前后的遗传咨询需根据不同的结果及父母对胎儿的态度，父母的教育程度及可接受程度进行咨询，充分知情告知。根据不同的情况，建议父母的检测。发现嵌合体时则需结合超声，充分告知，在出生后多组织取样。最终她提出CNV-seq临床应用需规范化。

徐晨明教授-产前X染色体精神／智力发育相关的CNV的解读和处理

来自上海市国际和平妇幼保健院的徐晨明教授介绍了“产前X染色体精神/智力发育相关的CNV的解读和处理”。徐教授介绍与智力相关的基因在X染色体上富集，而目前已有141个基因与X连锁智力障碍相关。智力障碍在产前无表现，产前CMV解读难，一直是临床的难题。而以发表的相关文章是否全部可信，还需进一步分析。经过3年的经验积累，徐教授团队明确了包含STS，SHOX基因的重复为人群多态性，不予报告。徐教授总结道X染色体上多个基因及CNVs与智力障碍相关，目前除了个别CNV的致病性较明确外，大部分CNVs致病性不明确；且亟需专家共识，以及更多的病例报道，来明确报告标准以及相关CNVs对致病性。

沈亦平教授-产前异常CNV的咨询和处理－病例讨论

接着沈亦平教授通过演示两个CNV的解读过程，为我们带来了“产前异常CNV的咨询和处理”的讲课。他最终总结道CNV致病性分析是复杂的，需要考虑许多证据，需要了解这些证据的复杂性，而CNV致病性的定量化分析可提高一致性，病例数据的共享非常有助于致病性分析，专家的循证评审能使CNV更好的应用于临床，他再次强调了遗传咨询的重要性。

张秀慧教授-产前异常CNV的咨询和处理－病例讨论

张秀慧教授也带来了贝勒实验室对“产前异常CNV的咨询和处理”，她通过两个有意思的病例介绍了产前异常CNV的咨询和处理，特别是第二个病例，胎儿检测出四个微缺失变异，两个CNV为良性，一个CNV为可能致病，但外显不全；一个CNV包含的基因为常染色体隐性遗传致病（PKHD1），但PKHD1基因致病的表现与胎儿表型十分相似，最终通过一代测序证实胎儿另一条染色体PKHD1基因重复突变（遗传自母亲），结合胎儿表型，最终明确胎儿疾病。

圆桌讨论

1、产前LOH，嵌合及临床意义不明的拷贝数变异的报告和解读；

2、产前CNV-seq是否能替代CMA。

对这两个问题沈亦平教授也觉得十分困难，他认为现在无足够的临床数据来支持临床意义不明的数据的最终解读，VUS只是暂时的结论，并不是最终结论，需要对以前的病例进行随访，明确了解致病率。需更多的证据才能走出现在的困境。

刘洪倩教授强调了咨询的重要性，如发现VUS结果，则直接约病人至专门的遗传咨询进行咨询，对其解释产前及产后的情况，减轻病人的焦虑。而他们也在对阴性结果及VUS病例进行随访，以更好的得到最终的结果。

张秀慧教授提出中国现在有能力，政府可以支持，大家合力完成研究，进行多平台的比较，以期得出结论。

专题9：罕见病的孕前，产前筛查和诊断

张月萍教授-扩展性携带者筛查在PGT人群中的应用及思考

来自上海复旦大学附属妇产科医院的张月萍教授分享了自己中心针对PGT人群进行扩展性携带者筛查的研究结果。她指出PGT人群是高危人群，对扩展性携带者筛查的接受度普遍较高。在2017年至2019年间，该中心共有2435个PGT患者接受了扩展性携带者筛查。结果显示至少携带有一个致病变异的携带者占46.1%。在双方均进行了扩展性携带者筛查的夫妻中，双方均为携带者且位于相同基因的概率为5.2%，其中变异评级均为致病性或者可能致病性为2%。张教授同时展示了在该人群中携带率大于1%的17个基因，并结合最新文献，指出随着基因数量增加至一定量（100个）左右，总体的携带率不再增加，说明少数基因对筛查阳性率做出了贡献，panel所包括的基因并不是越多越好。这为临床工作者选择什么样的panel提供了合适的参考。针对商业化panel如何与临床需求衔接的问题，张教授进行了探讨，指出扩展性携带者筛查应奉行的原则是：对接受筛查的人群伤害最小化，利益最大化。她呼吁出台国家层面的政策及法规，以引导携带者筛查有序合规开展；制订我国的专家共识，以及适合中国人群的筛查panel；培养更多的遗传咨询专业人员，保证筛查后的高质量咨询，并提供恰当的干预意见；建立国家层面的数据管理系统，实现数据共享。

蒋宇林教授-产前携带者筛查的中国多中心临床研究初步结果

来自北京协和医院的蒋宇林教授首先介绍了针对孕早期非高危人群进行扩展性携带者筛查的研究结果。蒋教授着重指出该研究纳入的人群标准为健康无高危因素孕早期孕妇，该项目筛查总人数达到5957，结果显示在该人群中个体携带率为14.17%，高风险夫妇比例为0.49%，且得益于该项研究，已阻断4例患儿出生，降低了出生缺陷的同时也为患者带去了实实在在的好处。结合文献分析，蒋教授讨论了下面几个问题：扩展型携带者筛查值不值得做？哪些人适合扩展型携带者筛查？筛查的最佳阶段是在孕前还是早孕前？哪些疾病不应该纳入携带者筛查的范围？需要制定中国人群自己的携带者筛查疾病谱吗？染色体脆X综合征是否应该纳入携带者筛查？适合携带者筛查流程策略是什么？现阶段携带者筛查开展最大的困难是什么？蒋教授指出携带者筛查的检测前和检测后的咨询开展这一项目的难点。目前尚缺乏相关的临床规范来确保有效的开展，仍需要针对国内人群的适宜筛查的疾病和位点突变类型需要认真筛选，开展系列的国内临床研究。最后他指出携带者筛查背后往往有复杂的遗传学问题，开展起来最大的问题是临床咨询能力的不足，以及人群健康意识的不足。

朱宝生教授-从地贫筛查到扩展性携带者筛查

来自云南省第一人民医院朱宝生教授首先介绍了地中海贫血的防治历史及重型β地贫带来巨大的经济负担，提出了地贫筛查的迫切性。现行的基于血常规筛查为主的地贫筛查，使得广西7年地贫防控卓有成，但是因其繁琐等局限而不太理想。地贫突变全面检测有其必要性，朱教授介绍了我国已形成的两种策略的地贫高通量测序技术方案，几PCR-NGS和Target-NGS。其团队已完成基于PCR-NGS的地贫筛查研究，该成果表明直接地贫基因筛查可大幅度降低漏检率。高通量测序推动了地贫防控模式逐步改变。朱教授所在云南省一院应用PCR-NGS筛查取代血液学筛查的地贫防控试点结果显示地贫携带者阳性检出率提高至14.04%。在关注地贫筛查的同时，朱教授同时也在关注地贫之外的遗传病筛查。强调因病返穷的家庭还很多，我们需要做的事情还远远不够。比如是否将SMA，脆性X纳入常规检查？他提出以集约的方法将地贫筛查的经验方法扩展至其他的遗传病，为健康中国添砖加瓦。最后他对扩展性携带者筛查疾病的挑选原则问题给出了自己的看法，朱教授指出其原则应该是发病率高，携带率高；致病明确；影响严重；早期发病；可预防可阻断。

季星教授-脊肌萎缩症与携带者筛查

来自上海交通大学医学院附属新华医院季星教授针对脊肌萎缩症及其携带者筛查做了详尽的介绍。季教授首先介绍了SMA分型与临床表现，指出了SMA的关键基因SMN1，说明了SMN1基因变异的致病机制。目前该疾病已有相关治疗药物，比如诺西那生，该药物治疗SMA效果显著，但是治疗成本高昂，不是一般家庭所能负担得起。季教授无奈的称之为触手不及的残忍，一步之遥的残酷。面对如此高昂的治疗成本，以及中国人群较高的携带率，应用携带者筛查，不失为一种选择。但季教授强调SMA患者与携带者的基因型复杂，应用荧光定量PCR试剂盒的检测方法虽然能够检出经典的SMA携带者，但仍有5%的残余风险，在检测前需要完整、清晰的知情同意。

圆桌讨论

1、对孕妇进行携带者筛查，应该孕前做还是产前做？

2、扩展性携带者筛查是否应该像唐筛一样提供给每个孕妇？

与会专家进行了热烈的讨论。季教授指出携带者筛查应该孕前做，但目前渠道上仍有点问题，总之越早越好；将扩展性携带者筛查提供给每个孕妇是终极目标，努力方反向。朱教授也支持孕前进行携带者筛查，提出应纳入婚检项目；从地贫的经验，扩展至其他常染色体隐性遗传病，他指出我国合计的发病率大于0.4%，如进行推广扩展性携带者筛查可以将出生缺陷压低，持非常看好的态度。黄教授也发表了自己的看法：对扩展性携带者筛查项目看好，但目前实现困难；开展此项目需要伦理学根据，动员的艺术。他指出应考虑一系列由于开展扩展性携带者筛查带来的问题。比如歧视问题，比如什么样的病必须进行产前诊断的问题，他认为纳入筛查范围的疾病的界限必须是能否治疗，而不是疾病的严重性。对于是不是要提供给每个孕妇的问题，他指出那要看谁出钱，如果是自费，必须要有知情同意。张教授指出应进行普及教育，让广罗大众对遗传病的概念有深入的了解才行。刘教授从临床考量出发，提出受检者要对遗传性疾病的了解，开展这个技术，要有规范，在临床对病人有益，在全面扩展性携带者筛查之前应先做探索。