“疼痛感”如何产生？大脑的这个部位起到了关键作用

撰文 | 潘秀贞

责编 | 酶美

古罗马政治家西塞罗在《善恶之尽》里说过：“无人爱痛，亦无人寻之欲之，乃因其为痛。”(Rackham 1931)在疼痛和其他行为产生的动机冲突中，对于疼痛的厌恶往往占据了我们主要的注意力，使得我们没有心情做其他的事情，比如你会不想吃东西。通常情况下，疼痛代表危险的事情，比如受伤，所以对于疼痛的优先处理一般来说有助于提高动物的生存。这种对于疼痛的优先关注和处理叫做“疼痛优先”。但是在诸如慢性痛等病理条件下对于疼痛的持续注意被认为导致了对于其他事情的动机减弱甚至抑郁等精神类疾病，而现有的止疼药一般并不能治疗这些伴随慢性疼痛的精神类疾病。慢性长期疼痛病人往往也没有食欲。事实上，疼痛到底为什么会在动机冲突中被优先处理的神经机制并不清楚。

来自新加坡科技研究局傅玉博士的研究团队近日在Science Advances杂志上报道的最新进展对于理解“疼痛优先”的神经机制提出了全新的视角，发表了题为A distinct parabrachial-to-lateral hypothalamus circuit for motivational suppression of feeding by nociception。

为了研究“疼痛优先”的神经机制，傅博士研究组的博士后研究员Siew Cheng Phua 以及学生 Yu Lin Tan 聚焦一个位于哺乳动物脑干里叫臂旁核的脑区进行研究。之前的研究已经表明臂旁核是哺乳动物大脑里一个重要的疼痛信号传递中心，负责把从脊柱神经传递来的痛觉和痒觉信号传递到高级大脑区域 (Navratilova and Porreca, 2014)。臂旁核的神经细胞投射到包括中央杏仁核和外侧下丘脑等很多不同的脑区。

因为进食行为对于动物来说是对生存至关重要的本能行为，所以研究疼痛情况下食欲的改变是研究“疼痛优先”的一个很好的切入点。对于投射到中央杏仁核 (CeA) 的臂旁核神经细胞的研究表明，这些神经细胞编码包括疼痛导致的恐惧反应，而且它们激活后能够降低食欲 (Campos et al., 2018; Han et al., 2015; Palmiter, 2018)。然而，并没有证据表明这些投射到CeA的臂旁核神经细胞在“疼痛优先”现象中起任何作用。因为外侧下丘脑（LH）对于食欲有重要的调节功能，而且早先的研究也表明某些外侧下丘脑神经细胞也会对疼痛有反应，并且某些外侧下丘脑神经细胞也对行为动机也有重要作用 (Petrovich, 2018)，作者推测投射到外侧下丘的臂旁核神经细胞（称为LHPBN神经细胞）有可能参与调控“疼痛优先”。应用多种示踪工具，研究人员发现投射到LH的臂旁核细胞（LHPBN）和投射到CeA的臂旁核细胞（CeAPBN）在位置分布和基因表达上有着明显的不同，说明这两个通路有可能介导不同的功能。病毒逆向示踪和在体钙成像实验结果表，LHPBN神经元直接接收来自脊髓的输入而且对于多种急性疼痛都有明显的反应。

之前的研究表明激活CeAPBN神经元降低进食的平均进食时长，但是激活LHPBN 神经元却特异性的降低进食频率，提示可能是进食的欲望动机降低了。通过获得奖赏的渐进比率任务行为实验，激活 LHPBN 神经元明显减低获得食物奖赏的行为动机，验证了这些神经元在“疼痛优先”中抑制食欲的充分性；为了进一步检验LHPBN 神经元在“疼痛优先”中抑制食欲的必要性，研究人员首先完善并且详细研究了经典的‘趋避冲突’行为范式 (Bower et al., 1960; Champion, 1961)。在这个行为范式中，正常的饥饿小鼠无法克服微弱电击带来的疼痛而获取食物，而且展现出类似人类犹豫的行为特点，暨在电击区前反复来回走动但又不能通过电击区而获得食物。然而抑制LHPBN 神经元之后，虽然这些小鼠对疼痛的感知并没有变化，这些小鼠明显减少了“犹豫行为”而且能够更多地通过电击区而获取食物，说明电击带来的疼痛需要激活LHPBN 神经元来达到“疼痛优先”的效果。有意思的是，虽然激活CeAPBN神经元也降低进食，但是抑制这些神经元并不能增加小鼠克服微弱电击带来的疼痛而增加获取食物，进一步说明不同的臂旁核神经元在介导疼痛情况下的不同行为反应有着不同的功能。有意思的事，常用的止疼药并不能提升在疼痛条件下的食欲，说明疼痛对于其他本能行为动机的抑制以及慢性疼痛下的行为动机降低并不能被现有止疼药物很好地缓解。

Figure 1 研究疼痛优先的趋避冲突行为范式和对于臂旁核不同神经元的投射和功能的概述图。

通过一系列的系统神经生物学方法，详实的实验数据证明了LHPBN 神经元在疼痛优先中的重要作用，揭示了臂旁核不同神经元之间投射和功能的重要区别，对于理解疼痛带来的多种负面情绪效果有了更好的理解，也对于理解长期慢性疼痛病人的食欲降低和抑郁情绪提出了全新的神经环路基础。并且对于开发更好地控制和缓解慢性疼痛带来的精神类疾病提出了新的要求和思路。

全文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/7/19/eabe4323

制版人：十一

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