2020年04月30日

分类: 旅游

瑞德西韦1天3项研究出炉，美国乐观中国谨慎，美FDA加急审批

导语

截至北京时间今晚近11时，据丁香园的疫情实时统计，全球新冠病毒肺炎累计确诊已突破315万人，死亡人数达到22.8万。全世界的各个角落都在翘首以盼着某一天会有一种治疗新冠肺炎的“特效药”出现，传奇性地结束掉目前的一切混乱。

被民间称为“人民的希望”的瑞德西韦一直是万众瞩目的焦点，所有关于它的一举一动都牵动着全球的心。而北京时间今天，来自美国NIH、瑞德西韦研发商吉利德、中国的三组数据几乎同时出炉。

小瓶装的瑞德西韦，图源Science Alert

瑞德西韦由吉利德科学公司研发，是一种实验广谱抗病毒治疗药物，通过每日输液给药10天，它在动物模型中显示出治疗新冠病毒（导致新冠肺炎的病毒）感染的前景，并在各种临床试验中经历着检验。

【来源：美国国家卫生研究院（NIH）】

美国国家卫生研究院结果

美国国家卫生研究院（NIH），是国家的医学研究机构，包括27个研究所和中心，是美国卫生与人类服务部的一个组成部分。NIH是进行和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，研究常见病和罕见病的病因、治疗和治疗方法。

美国国家过敏和传染病研究所（NIAID），NIH旗下子机构。

涉及人数：1063名

试验时间：2月21日开启

试验方式：随机、双盲对照试验

试验人群：新冠重症和肺受累患者

恢复定义：出院或恢复到正常活动水平。

该试验（称为适应性新冠肺炎治疗试验，或称ACTT），是由国家过敏和传染病研究所（NIAID）——NIH的子机构之一赞助，是在美国启动的第一个临床试验用以评估新冠肺炎的实验性治疗方案。

监督该试验的独立数据和安全监测委员会（DSMB）于4月27日召开会议，详查数据，并与研究团队分享了他们的中期分析。根据他们对数据的审核，他们关注到从主要终点、恢复时间的角度来看，瑞德西韦优于安慰剂，这是流感试验中常用的一个指标。本研究中的恢复被定义为出院或恢复到正常活动水平。

初步结果显示：

1、接受瑞德西韦的患者比接受安慰剂的患者恢复时间快31%（P<0.001）。具体而言，接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为11天，而接受安慰剂的患者为15天。

2、接受瑞德西韦治疗组的死亡率为8.0%，而安慰剂组为11.6%（p=0.059）。

从患者样本中分离出的严重感染新冠病毒的病毒颗粒（黄色）的凋亡细胞（红色）的彩色扫描电子显微照片。 NIAID

有关试验结果的更多详细信息，包括更全面的数据，NIAID表示将在即将发布的报告中提供。作为美国食品和药物管理局加快开发和提供潜在的新冠病毒治疗方法的承诺的一部分，NIAID一直在与吉列德科学公司进行持续不断的讨论，商讨如何在适当的情况下尽快让患者获得瑞德西韦。该试验已于4月19日停止开放申请。NIAID还将提供ACTT试验的最新进展计划。

ACTT试验的第一个试验参与者是一名在日本横滨停靠的 "钻石公主号 "游轮上被隔离后被遣返的美国人，2020年2月，他自愿在第一个研究点参加了这项研究。最终共有68个研究点加入研究，其中47个在美国，21个在欧洲和亚洲国家。

世界顶尖传染病学家评价

北京时间今天的CNN报道称，瑞德西韦还不能作为一个童话里的快乐结局，但是联邦官员在这种大流行性传染病已经感染了超过1百万美国人并且杀死了他们中的将近60000人的背景下，热切地期待着可以给民众提供他们所能提供的任何可能的希望。国家过敏和传染病研究所（NIAID）的负责人Fauci对结果持乐观态度。

Anthony Stephen Fauci是美国免疫学家、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）主任、世界顶尖传染病专家之一。他在对艾滋病和H1N1甲型流感以及COVID-19等传染病的研究中作出重大贡献，自罗纳德·里根以来，他一直是每位美国总统的顾问。他是白宫冠状病毒特别工作组成员。（资料来源：维基百科）

“数据显示在缩短从患病到康复的时间上，瑞德西韦具有清晰的、显著的、积极的疗效。"Fauci在白宫与唐纳德-特朗普总统会面时说。

初步试验结果显示，瑞德西韦可将冠状病毒患者的恢复时间从15天改善到了11天。这与流感药物达菲（Tamiflu）对流感的效果类似。达菲也不能快速治愈患者，但可以缩短患者的患病时间。

"虽然31%的改善听起来并不像一个百分百的击败病毒，但它是非常重要的概念的证明，"Fauci这样评价瑞德西韦。"它所证明的是，一种药物可以阻断这种病毒。"瑞德西韦还可能会降低患者死亡的可能性。

通常情况下，有关药物的疗效的数据不会这么早就从初步试验中公布。

但是，"只要你有清晰的证据证明一种药物有效，你就有道德上的义务立即让安慰剂组的人知道，这样他们也可以获得."Fauci说。

吉利德科学结果

涉及人数：397名

试验时间：3月左右

试验方式：随机、开放标签、多中心

试验人群：新冠重症患者

试验目标：5天和10天的治疗效果

衡量指标：临床改善定义为在预定义的7分量表上较基线改善2分或以上，涵盖从出院到增加氧气支持水平至死亡‘；如果患者不再需要氧气支持和医疗护理或可以出院，则认为达到临床痊愈。

美国吉利德科学公司同日公布了3期SIMPLE临床试验结果，该试验评估了住院的新冠重症临床表现的患者。研究表明接受10天瑞德西韦治疗的患者与服用5天治疗的患者的临床状态得到了类似的改善。在这两个治疗组中。吉列德计划在未来几周内提交完整的数据，以便在同行评审的期刊上发表。

据吉利德科学介绍，该项SIMPLE研究旨在评估对于新型冠状病毒肺炎重症住院患者，瑞德西韦5日治疗疗程和10日治疗疗程的安全性和有效性。初始阶段中，397位病人按1：1被随机分成两组，在标准治疗之外，通过静脉注射第一日接受200毫克瑞德西韦的治疗，随后每日接受100毫克瑞德西韦的治疗，直至第五日或第十日。

吉利德透露，近期此项研究加入扩展阶段，将另外招募5600名患者，其中包括接受机械通气的患者。这项研究正在全球180个试验点进行，覆盖了美国，中国，法国，德国，中国香港，意大利，日本，韩国，荷兰，新加坡，西班牙，瑞典，瑞士，中国台湾和英国。

瑞德西韦尚未在全球范围内获得许可或批准，也未被证明可安全或有效地治疗新冠肺炎。本研究旨在确定较短的5天的瑞德西韦疗程是否能达到与正在进行的多项瑞德西韦研究中使用的10天治疗方案相似的疗效。研究的次要目标包括不良事件发生率和两个治疗组的临床反应的额外措施。

吉利德科学首席医疗官Merdad Parsey博士表示："这些研究结果是对于美国国家过敏与传染病研究所进行的针对瑞德西韦的安慰剂对照研究数据的补充，有助于确定瑞德西韦的最佳治疗疗程。该研究表明，部分患者有可能可以接受5天的治疗方案，这将显著扩大在瑞德西韦目前的可供应量内接受治疗的患者数量。这在疫情蔓延的背景下尤其重要，可以帮助医院和医护人员治疗更多急需治疗的患者。”

此前吉利德公布的研究时间表，值得注意的是NIH的预期发布时间提前；图片 | 来自吉利德科学官方微信公众号

在这项研究中，50%的病患在5天的治疗组中临床好转的时间是10天，在10天治疗组中，这个时间则为11天。两个治疗组中超过一半以上的患者在第14天时出院。在第14天时，5天治疗组64.5%（n=129/200）的患者和10天治疗组53.8%（n=106/197）的患者实现了临床康复。

临床疗效因地域而异。在意大利以外的地区，两个治疗组在第14天时的总死亡率为7%（n=23/320），其中64%（n=205/320）的患者在第14天时临床症状得到改善，61%（n=196/320）的患者出院。

来自吉利德科学CEO的一份信

吉利德科学CEO Daniel O’Day 在两份实验结果释出后，在吉利德科学官网发出了一封公开信。他认为药物治疗的持续时间的问题很重要，因为缩短疗程的可能性在很多方面都是有益的。患者可以提前出院回家；家人可以提前回家；医疗资源得到释放并且也可以为其他需要的患者提供更多的药物。在这个大流行的时代，所有这些都变得尤为重要。

这一结果对瑞德西韦供应有积极的意义。吉利德科学公司的团队自1月份以来一直在加紧生产，在这样一个漫长而复杂的生产过程中，他们的团队一直在加紧生产。他们现有的供应量，包括准备分销的成品以及处于生产最后阶段的材料，共计150万个剂量。他们曾经估计，按照10天的治疗时间来计算，这将是14万个疗程。能够缩短重症患者的疗程，意味着他们可以大幅增加疗程的数量，吉利德公司已经承诺将所有的疗程全部用于捐赠。

中国研究结果

涉及人数：237名（计划入组453例）

试验时间：2月6日开始

试验方式：随机、双盲对照试验

试验人群：新冠重症成年患者

权威医学期刊《柳叶刀》北京时间今天最新发表了关于瑞德西韦德首项临床随机对照试验，纳入来自武汉市10家医院的237名成人（18周岁及以上）患者。试验结果表明，与安慰剂对照组相比，瑞德西韦治疗重症住院患者并未加快COVID-19的恢复速度。

该项研究由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，论文标题为Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial《新冠病毒的重症成年患者的瑞德西韦临床结果：一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心试验》。

试验发现，与安慰剂相比，静脉注射瑞德西韦与安慰剂相比，静脉注射瑞德西韦对严重新冠肺炎患者的临床好转时间、死亡率或病毒清除时间没有明显改善。与之前的一项同情性使用瑞德西韦的研究相比，此项实验的研究人群的病情较轻（例如，在入组时，0-4%的患者接受有创机械通气或体外膜吸氧治疗，而之前的研究中为64%），并且在病程中接受治疗的时间较早（中位数为10天，而之前的研究中为12天）。

研究团队表示，这场差异之前被预测为对瑞德西韦更有力，从而在研究德人群中表现出更加好的效果。但是实验的结果并没有达到这一预期。

意向治疗人群的临床改善时间

然而，研究团队也严谨地在论文中表示此项实验的研究没有达到目标入组人数，因为武汉市采用了严格的公共卫生措施，所以3月中旬新发患者明显减少，而医院床位的限制导致大多数患者在病程的中晚期入组。

因此，作者表明他们无法充分评估瑞德西韦在更早期的新冠治疗过程中是否能带来临床获益。

在那些新冠症状出现的10天内接受治疗的病患中，瑞德西韦并不是一个重要因素，但是它与临床改善的中位数时间减少5天有关。作者团队表示，正在进行的对照临床试验有望证实或反驳他们的研究结果。在一个SARS的小鼠模型中，在病毒复制和肺部气道上皮损伤已经达到顶峰后，在感染后的2天开始的瑞德西韦治疗，可显著降低SARS肺部滴度，但并没有降低疾病的严重程度或死亡率。

作者在文中认为，早期治疗的必要性已经在SARS和MERS的非人灵长类动物模型中发现了。在这些模型中，病毒复制的时间非常短，肺部病理的发展似乎比人类感染时更快。

在本研究中，尽管瑞德西韦在冠状病毒感染的临床前模型中显示出较强的抗病毒作用，但是它没有导致新冠病毒的RNA负荷或上呼吸道或痰标本中的可检测性显著降低。

上呼吸道标本（A）和下呼吸道标本（B）

另外作者的研究发现，瑞德西韦可以被患者足够耐受，没有发现新的安全问题。与安慰剂受者相比，瑞德西韦受者发生严重不良事件的患者总体比例往往低于安慰剂受者。然而，与安慰剂受者相比，有更高比例的瑞德西韦受者因胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐）、转氨酶或胆红素升高、心肺状况恶化等不良事件而被研究者过早地停止给药。

曹彬教授点评：研究终点不同导致结果差异

针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，曹彬教授在接受第一财经记者独家采访时表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。他表示“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”

曹彬教授介绍说这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，也没有观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。

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